199416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diklór-anilin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199416 B zis természetesen a beteg korától és állapotától és az adagolási módtól függ. Az (I) általános képletű vegyületek az alábbiakban részletezett eljárásokkal előállíthatok. Az eljárások felsorolásánál X, Y, P*, R1 és R2 definíciója a fenti. Nyilvánvaló, hogy az alább leírt reakciók közül bizonyos reakciók más csoportokat is befolyásolnak a kiindulási anyagban, amelyek kívánatosak a végtermékben. Ez különösen a redukciós eljárásokra vonatkozik, különösen ahol hidrogént és katalizátort használunk és ha etilén vagy acetilén kötésre van szükség. Ezért tehát óvatosan kell eljárni, vagy olyan rea-> genseket kell'használni, melyek ezeket a csoportokat nem befolyásolják, vagy a reakciót egy sorozat részeként kell végbevinni, amely elkerüli ezek használatát, hogyha a kiindulási anyagban ilyea csoportok vannak jelen. Az intermedierek és végtermékek előállításánál az utolsó lépés a védőcsoportok eltávolítása. A szokásos védőcsoportokat alkalmazhatjuk, melyek leírása például a Protective Groups in Organic Chemistry irodalmi helyen található meg,szerző: Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc., 1981). így a hidroxilcsoportokat például aril-metil-csoportokkal, például benzil-, difenil-metil- vagy trifenit-metil-csoporttal védhetjük, továbbá acilcsoportokkal, például acetil- vagy tetrahidröpiranil-származékokkal. Alkalmas amino-védőcsoportok lehetnek az aril-metil-csoportok, például benzil-, a-metil-benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil- és acil-csoportok, például acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoport. A védőcsoportok eltávolítása is ismert módszerekkel történhet. így például az aril-metil-csoportokat fémkatalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A tetrahidropiranilcsoportot savas körülmények mellett hidrolizálással hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat savas hidrolízissel, például ásványi savval, például sósavval, vagy bázissal,például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal, a triklór-acetil-csoportot redukcióval, például cink és ecetsav segítségével végzett redukálással távolíthatjuk el. Az egyik fő reakció szerint az (I) általános képletű vegyületet alkilezéssel állíthatjuk elő; ismert alkilezési módszereket használunk. így például az (a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű amin alkilezésével — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy a fenti védőcsoport és R4 jelentése hidrogénatom — állíthatjuk elő, majd a védőcsoportot szükség esetén eltávolítjuk. Az (a) alkilezést (III) általános képletű alkilezőszer alkalmazásával végezhetjük, ahol L jelentése kilépő csoport, például halogénatom így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy hidrokarbil-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy para-toluol-szulfoniloxi-csoport. 3 Az alkilezést előnyösen megfelelő savmegkötőszer, például szervetlen bázisok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, szerves bázisok, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin- vagy piridin, vagy alkilén-oxidok, például etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen oldószerben, például acetonitrilben vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban, szubsztituált áruidban, pl. dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénben, pl. kloroformban végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet-intervallumban. Egy másik (b) alkilezési eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű amin alkilezésével állítjuk elő, ahol az a különbség az előzőhöz képest, hogy R4 jelentése hidrogénatom, és (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, majd szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk. Megfelelő redukálószerek lehetnek például a hidrogénkatalizátor, így hordozóra, például csontszénre felvitt platina, platina-oxid, palládium, palládium-oxid, Raney-nikkel vagy ródium jelenlétében alkohol, például etanol vagy metanol vagy észter, például etil-acetát vagy éter, például tetrahidrofurán vagy víz oldószerként való alkalmazása mellett, vagy például két vagy több fent megadott oldószer elegy jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy magasabb 20—100°C hőmérsékleten és például 1 —10 atmoszféra nyomáson. Hogyha R3 és R4 közül az egyik vagy mind a kettő hidrogénatomot jelent, akkor a redukálószer lehet egy hidrid is, például diborán vagy fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid. Ezen redukálószerek esetében, megfelelő oldószer a használt hidridtől függ, óe idetartoznak például az alkoholok, így a metanol vagy etanol, vagy éterek, például dietil-éter vagy terc-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán. Ha R3 és R4 is hidrogénatomot jelent a (II) általános képletű vegyületben, akkor (V) általános képletű imin keletkezik intermedierként és a fent leírt körülmények között ezt az imint redukálva és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítva az (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Egy másik fő reakciótípus szerint az (I) általános képletű vegyületet redukálással állíthatjuk elő. így például (I) általános képletű vegyületet kapunk, ha egy (VI) általános képletű intermediert redukálunk, ahol X1, X2, X3 és Y legalább egyike redukálható csoport és a többi csoport jelentése a következő: X4 _ -NHR6, X1 - -CH(0H)-, X2 - -CHjNR3 csoport, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport és X3 jelentése -CR'R2X-csoport és Py és Y jelentése a fenti, 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
