199414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indolinonszármazékok előállítására
hu iyy4i4 b 1 A találmány tárgya tökéletesített eljáráshelyettesített indolinonszármazékok előállítására. Ilyen vegyületek a 0113694 számú európai szabadalmi leírás szerint a szív-rendszer kezelésére használhatók. A 0113694A számú európai szabadalmi leírás eljárást közef helyettesített indolinonszármazékok előállítására, amely szerint egy 2-nitro-fenil-ecetsav-prekurzort katalitikus hid-< rogénezéssel redukálnak, majd a képződött közbenső termék spontán ciklizálódik. A hidrogénezést szerves oldószerben, például etanolban hajtják végre alacsony és mérsékelt nyomás közötti tartományban. Váratlanul azt találtuk, hogy ha a redukciót transzfer hidrogénezéssel hajtjuk végre oldószerként vizet használva, magas kitermeléssel jutunk a nagy tisztaságú várt vegyületekhez. A termék minősége és kitermelése, különösen fontos, ha gyógyászati alkalmazás számára üzemi szinten állítunk elő vegyü leteket. Ezért a találmány szerint eljárást dolgoztunk ki az (I) általános képletű vegyületek — ahol a két R szubsztituens jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport; n=l, 2 vagy 3 — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely szerint egy (II) általános képletű vegyü letet — ahol R és n jelentése a fenti és R5 hidrogénatomot vagy kationt jelent — redukálunk majd a képződött közbenső terméket ciklizáljuk, és adott esetben a vegyületből gyógyászatilag elfogadható sót képezünk. A találmány értelmében a (II) általános képletű vegyület redukálását katalitikus transzfer hidrogénezéssel hajtjuk végre, oldószerként vizet alkalmazva. Az eljárás célszerűen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használható, ahol R jelentése ü-propilcsoport. Az eljárás különösen 4- (2-dipropil-amino-etil) -2-indolinon vagy e vegyület hidrokloridsójának előállítására használható. A reakciót célszerűen olan (II) általános képletű vegyületen hajtjuk végre, ahol R5 hidrogénatomot jejent, azaz a szabad sav prekurzoron; előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R5 kationt jelent, azaz a sav* sójából. A kation célszerűen aikálifémkation, előnyösen Na+. A redukciót hidrogénezéssel, alkalmas katalizátor felett, hidrogén-donor jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas katalizátor például a Raney-nikkel, nemesfém-katalizátorok, mint szénre leválasztott platina vagy palládium. Alkalmas hidrogén-donor például a hidrazin-hidrát vagy nátrium hiposzuifit. A redukciót előnyösen hidrogénezéssel nemesfém-katalizátor, különösen Pd/C felett, hidrazin-hidrát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót célszerűen 0°—50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 2 2 vagy keveréssel efelett, például 15—25°C-on hajtjuk végre. Ezért a redukciót célszerűen Pd/C katalizátor felett hidrogénezéssel,. hidrazin-hidrát jelenlétében, 15—25°C hőmérsékleten, víz oldószerben hajtjuk végre. Azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű vegyület redukálását és az ezt kővető ciklizálását a találmány szerinti körülmények között végezzük el, az (I) általános képletű vegyületek magas kitermeléssel (körülbelül 80—85%) és igen nagy tisztasággal (>99%, HPLC alapján) képződnek 1. példa 4- (2-Dipropil-amino-etil ) -2-indolinon-hidroklorid előállítása l-[2-(2-di-jL-propil-amino-etil)-6-nitro-fenil] -ecetsav-hidrokloridot (1,13 kg, 3 mól) adunk nátrium-hidroxid (240 g, 6 mól) vízzel (6 liter) készült oldatához. 10% Pd/C katalizátor (225 g) hozzáadása után a keveréket 20 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet hűtéssel 20°C-on tartjuk. A lombikot nitrogéngázzal átöblítjük és óvatosan hidrazin-hidrátot (300 g, 6 mól) adunk hozzá. A keverék hőmérséklete emelkedni kezd és a hozzáadás folyamán hűtéssel tartjuk a hőmérsékletet 16°—22°C között. A hozzáadás mintegy 1 óra alatt befejeződik, és a keveréket körülbelül 1,15 óráig mintegy 20°C-on keverjük. A reakciókeveréket leszűrjük és a szűrőpogácsát vízzel (600 ml) mossuk. Ezután a szűrletet tömény sósavoldattal (600 ml) megsavanyítjuk, és a keveréket 70°C-ra melegítjük fel. A melegítés megszüntetése után a lombikot jég/víz fürdőben lehűtjük és környezeti hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A keverékhez keverés közben nátrium-hidroxidot (150 g) adva az oldat pH-ja mintegy 9-ig emelkedik. A terméket etil-acetáttal (1,4 liter, majd 2x800 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk (magnézium-szulfát, 40 g), szűrjük és ü-propanolhoz (13 liter) adjuk. Keverés közben sósavoldatot (300 ml) adunk hozzá és 5 perc múlva csapadék válik ki. A keveréket lehűtjük 10°C-ra [jég/sój és 10°C-on 1 óráig állni hagyjuk. A képződött szilárd 'anyagot leszűrve, n-propanollal (2x500 ml) mosva és szárítva a címben megadott vegyületet állítjuk elő sárgásfehér szilárd anyag alakjában. A kitermelés 735' g (82,5%), olvadáspont 245—247°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol a két R szubsztituens 1,6 szénatomos alkilcsoportot jelent, n=l, 2 vagy 3 — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
