199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199412 B nyomáson bepároljuk: így olajos anyagot kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagéí, eluens: etil-acetát/hexán 28:72 arányú elegye) után olaj formájában kapjuk meg a cím szerinti alkoholt. Termelés: 0,813 g, 74%. NMR (H1, CDCI3, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1.06 (s, 9), 3,4—3,8 (m, 4), 5,0 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh=8 Hz, 1), 7,2—7,76 (m, 10). IK. (E) 7-(t-butil-difenil-szililoxi)-4-fluor-I-meziIoxi-3-oktén előállítása Az 1J. pont szerint előállított alkohol 0,813 g-ját (2,93 mmól) 10 ml száraz metilén-kloridban — amely 0,43 ml, 3,05 mmól trietil-amint tartalmaz — feloldunk, lehűtjük — 10°C-ra és cseppenként hozzáadunk 0,2 ml (2,23 mmól) mezil-kloridot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük —10°C-on, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük, és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, s csökkentett nyomáson való bepárlás után olaj formában megkapjuk a kívánt mezilátot, amelyet tisztítás nélkül használunk fel tovább. NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1.06 (s, 9), 2,09 (s, 3), 4,1 (t,jHH=7Hz, 2), 4,96 (dt, Jhf=20 Hz, Jhh=8 Hz, 1), 7,16—7,83 (m, 10). IL. (E) l-bróm-8-(t-butil-difenil-szi!íloxi)-4-fIuor-3-oktén előállítása Az 1K- pontban előállított mezilát (0,985 g, 2,03 mmól) 50 ml benzolban készült oldatához 4,2 g száraz Amberlyst-A-26 Br-Sormát adunk és a keveréket egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után 0,86 g olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluensként hexán/etil-acetát 98:2 arányú elegyét alkalmazva) után megkapjuk a cím szerinti bromidot olaj formájában. Termelés: 0,825 g. NMR (H1, CDCI3, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1.06 (s, 9), 3,25 (t, Jhh=7 Hz, 2), 3,66 ,(m, 2), 5,0 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh=8 Hz, v.l), 7,2-7,7 (m, 10). IM. (E) 8-(t-butil-difenil-sziliIoxi)-4-fluor-3-oktenil-trifenil-foszfónium-bromid előállítása. Az 1L. pontban leírtak szerint előállított bromid (0,825 g, 1,78 mmól) és 0,61 g (2,31 mmól) keverékét 10 ml száraz acetohitrilben 48 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő ala'tt. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, gyors folyadék-kromatográfia (szilikagél, eluens: metilén-klorid/metanol 9:1 arányú elegye) után hab formájában megkapjuk a kívánt foszfónium-bromidot. Termelés: 0,982 g, 91%. IN. (E) l-(t-butil-difenil-szililoxi)-5-fluor-5,8,14-eikozatrién előállítása 0,15 ml (1,08 mmól) diizopropil-amin 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához —78°C-15 ra való hűtés után n-butil-lítium 1,6 M-os hexános oldatát (0,68 ml 1,08 mmól) adjuk cseppenként. Az elegyet — 10°C-ra melegítjük, majd újra lehűtjük —78°C-ra. Az 1M. pont szerint előállított foszfónium-bromid 0,787 gját (1,08 mmól) 4 ml tetrahidrofuránban feloldva hozzáadjuk cseppenként és az elegyet —78°C-on 30 percig keverjük. Ezt követően. 0,5 ml hexametil-foszfon-triamidot adunk hozzá és a reakcióelegy —30°C-ra melegítjük. Ezután 0,187 g (0,97 mmól) (Z) 3-dodecenál 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá cseppenként és az elegyet 2 órán át keverjük —30°C-on, majd 0°C-on még 30 percig folytatjuk a keverést. Ammónium-klorid telített vizes oldatát adjuk ezután hozzá és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, majd éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatósa után egy olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluens: hexán/benzol 9:1 arányú elegye) megkapjuk a kívánt triént. Termelés: 298 mg, 56%. NMR (H\ CDCIj, 60 MHz) jellemző csúcsok: 3,65 (m, 2), 4,66—5,60 (m, 5), 7,16— 7,8 (m, 10). IO. 5-fluor-5,8,14-eikozatrienol előállítása Az IN. pont szerint előállított szililéter 237 mg-ját (0,43 mmól) 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk és 205 mg (0,65 mmól) tetra-n-butil-ammonium-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/benzol 15:85 arányú elegye) után a kívánt alkoholt olaj formájában kapjuk meg. Termelés: 119 mg, 88%. NMR (H\ CDCI3, 360 MHz) jellemző csúcsok: 2,32 (dm, Jhf=21,6 Hz, 2), 2,72 (t, Jhh=7 Hz, 2), 3,73 (m, 2), 5,09 (dt, Jhf=21,6 Hz, Jhh=8 Hz, 1) 5,39 (m, 4). IP. 5-fluor-5,8,14-eikozatriénsav előállítása Az IO. pontban előállított 119 mg (0,38 mmól) alkohol 3 ml acetonban készített és 0°C-ra hűtött oldatához 2,67 M Jones reagenst adunk cseppenként, 15 perc alatt, amíg a narancs szín ki nem alakul. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük 0°C-on. A Jones reagens feleslegét izopropanollal elreagáltatjuk. Az acetont melegítés nélkül csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig (90 mg) bepároljuk. 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
