199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
nu yy4 vi a Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/benzol 15:85 arányú elegye) után megkapjuk a tiszta savat. Termelés: 55 mg, 45%. NMR (H\ CDC13) 360 MHz): 0,87 (t, Jhh= =6,92 Hz, 3), 1,245—1,45 (m, 20), 1,86 (kvint, Jhh=7,25 Hz, 2), 2,01 (m, 6), 2,16 (dt, Jhf=22 Hz, Jhh==7,28 Hz, 2),2,4 (t, Jhh=7,41 Hz, 2), 2,64 (t, Jhh=7,52 Hz, 2), 5,06 (dt, Jhf=21,5 Hz, Jhh=8 Hz, l), 5,24—5,44 (m, 4). 2. példa 6-f luor-5,8,14-eikozatriénsav A cím szerinti vegyületet (E) 1 -klór-3-fluor-4- (2-tetrahidro-piraniloxi) -2-buténból állítjuk elő. 2A. (E) 6-fluor-7-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-5-heptanal előállítása 2,50 g (11,99 mmól) N-allil-N,N’,N”-pentametil-foszfor-amid 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát —78°C-ra hütjük és cseppenként 7,74 ml (11, 93 mmól) 1,55 M-os hexános n-butillítium oldatot adunk hozzá. Az elegyet argon atmoszférában, —78°C-on 1 órán át keverjük. Á kapott vöröses-narancssárga színű oldathoz cseppenként —78°C-on hozzáadjuk az IC. pont szerint előállított klorid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük —78°C- on, majd 2 óra alatt felmelegítjük 0°C-ra és tovább keverjük még 1 óra hosszat. Ezután a reakciót telített vizes ammónium-kloriddal lefojtjuk és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után olajszerű anyagot kapunk. Ezt az olajat 60 ml éterben feloldjuk és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük 60 ml 2 N vizes sósav oldattal. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson való bepárlás után 2,10 g olajat kapunk. A nyers keverék NMR adatai azt mutatják, hogy a THP legnagyobb részt elhasadt. A nyers olaj 100 ml metilén-kloridban készült oldatához 2,1 ml dihidropiránt és 0,236 g piridinium-paratoluol-szulfonátot adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után 3 g olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 25:75 arányú elegye) után kapjuk az aldehidet olaj formában Termelés: 1,74 g, 64%. NMR (H1, CDCI3,360 MHz) jellemző csúcsok: 4,18 (egy ABX rendszer AB része, J*V1»=13 Hz, Jrç*F=20,5 Hz, JhjF=24,6Hz, 2), 4,68 (t, Jhh=3,4 Hz, 1), 5,25 (dt, Jhh=8,2 Hz, Jhf=20,4 Hz, 1), 9,77 (t, Jhh = 1,5 Hz, 1) 17 2B. (E) 6-fluor-7,12-tetrahidro-piranil-oxi)-5-heptanol előállítása A 2A.pont szerint előállított aldehid 1,34 gját (7,56 mmól) 20 ml metanolban oldjuk és 0°C-ra hűtjük. 0,143 g (3,78 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá és az elegyet 30 percig keverjük, majd acetonnal elreagáltatjuk a nátrium-bórhidrid feleslegét. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk; a tiszta alkoholt 1,66 g olaj formájában kapjuk meg, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. 2C. (E) l-(t-butil-difenil-szililoxi)-6-fluor-7-(2-tetrahidro-piraniloxi)-5-heptén előállítása A 2B. lépésben előállított 1,66 g (7,15 mmól) alkohol 50 ml metilén-kloridban készült oldatához 1,7 ml (11,34 mmól) trietil-amint, 1,7 ml (8,31 mmól) t-butil-difenil-klórszilánt és 40 mg (dimetil-amino-piridint) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után egy olajat kapunk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluens etil-acetát/hexán 10:90 arányú elegye) után 2,87 g szililétert kapunk olaj formájában. 2D. (E) l-(t-butil-difenil-szililoxi)-6-fluor-5-heptén-7-ol előállítása A 2C. pont szerint előállított tetrahidro-piranil-származék 2,26 g-ját (4,8 mmól) metanolban feloldjuk. Ezután 30 mg tetrahidro-l,3-diizo-tiocianát-disztannoxánt adunk hozzá és 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A szerves fázist nátrium•szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 2:8 arányú elegye) után megkapjuk az alkoholt olaj formában. Termelés: 1,65 g 92%. 2E. (E) 7-bróm-l-(t-butil-difenil-szililoxi)-6-fluor-5-heptén előállítása A 2D. pontban előállított alkohol 1,1 g-ját (2,85 mmól) 20 ml száraz metilén-kloridbaii feloldjuk, 0°C-ra hűtjük és 0,51 g (2,85 mmól) 1 -bróm-N,N’-2-trimetil-propenil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet argon atmoszférában 15 percig keverjük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: hexán/etil-acetát 95:5 arányú elegye) után megkapjuk a kívánt bromidot olaj formájában. Termelés: 1,24 g, 98%. NMR (H1, CDCI3, 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,05 (s, 9), 3,65 (m, 2), 3,91 (d, Jhf= 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
