199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199412 B NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző'csúcsok: 4.0 (t,JHH=7Hz, 1), 4,18 (d, Jhf=20Hz, 2,), 5,25 (dt, Jhf=20 Hz, Jhh=8 Hz, 1). Elemanalízis eredmények a CgH13FOS2 képletre: számított: C 46,13; H 6,29% talált: C 46,28; H 6,01%. IF. (E) 4-klór-l-(l,3-ditia-2-dklohexil)-3- -fluor-2-butén előállítása Az 1E. pontban leírtak szerint előállított alkohol 1,9 g-ját (9,13 mmól) 70 ml száraz metilén-kloridban oldjuk, 0°C-ra hűtjük és 1,23 g (9,2 mmól) l-klór-N,N’,2-trimetil-propenil-amint adunk hozzá. A reakciöelegyet argon atmoszférában 15 percig keverjük, majd a metilén-kloridot elpárologtatjuk csökkentett nyomáson. Szilikagéles gyors folyadék-kromatográfia (eluens hexán/etil-acetát 9:1 arányú elegye) után megkapjuk a várt kloridot olajos anyag formájában. Termelés: 1,98 g, 96%. NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző csúcsok: 4,05 (t, Jhh=7 Hz, 1), 4,13 (d, Jhf= =21 Hz, 2), 5,36 (dt, Jhf=í8 Hz, Jhh = =8 Hz, 1). IG. (E) 7-(l,3-ditia-2-cikIohexil)-5-fluor-5-heptenal előállítása 1,5 g (7,32 mmól) N-allil-N,N’,N”-penta-metil-foszfor-amid 21 ml tetrahidrofuránban feloldott oldatához —78°C-ra való hűtés után n-butil-lítium 1,32 M-os hexános oldatát (5,55 ml 7,32 mmól) adják cseppenként. A reakcióelegyet argon atmoszférában —78°C-on 1 óra hosszat keverjük. A kapott vöröses-narancsszínű oldathoz —78°C-on 10 ml, az 1F. pont szerint előállított kloridot adunk cseppenként. Az elegyet 1 órán át keverjük —78°C-on, majd 2 óra alatt felmelegítjük 0°C-ra és ezen a hőmérsékleten még további 30 percen át keverjük. A reakciót telített vizes ammónium-kloriddal lefojtjuk és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott olajat metilén-kloriddal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat 36,5 ml éterben oldjuk és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük 36,5 ml 2 N vizes sósav oldattal. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,45 g olajos anyagot kapunk. Szilikagéles gyors folyadék-kromatográfia (eluens etil-acetát/hexán 25:75 arányú elegye) után kapjuk meg a kívánt aldehidet olaj formájában. Termelés: 1,014 g„ 56%. NMR (H1, CDC13, 60 MHz) jellemző csúcsok: 4.01 (t, Jhh=7 Hz, 1), 5,13 (dt, Jhf= =21 Hz, Jhh=7 Hz, 1), 9,4 (t, Jhh= = 1 Hz, 1). IH. (E) 7-( 1,3-ditia-2-ciklohexi 1 )-5-fluor-5-heptenol előállítása . 13 8 Az IQ. pont szerint előállított aldehid 0,937 g-ját (3,77 mmól) 20 ml metanolban feloldjuk és 0°C-ra lehűtjük 0,071 g (1,87 mmól) nátriurri-brómhidridet adunk hozzá és a keveréket 30 percig- keverjük. A nátrium-bórhidrid feleslegének elreagáltatása céljából acetont adunk hozzá, majd a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk; Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot éterben oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk a cím szerinti alkoholt olaj formájában, kvantitatív kítermeléssel NMR (H1, CDClj, 60 MHz) jellemző csúcsok: 4 (t, Jhh=7 Hz, 1), 5,1 (dt, Jhf=21 Hz, Jhh=8 Hz, 1). il. (Ë) l-(t-butil-difenil-szili!oxi)-7-(l,3- -ditia-2-ciklohexil)-5-f!uor-heptén előállítása Az 1H.. pontban előállított alkohol 2,15 gját (9,26 mmól) 50 ml száraz metilén-kloridban feloldjuk és ehhez az oldathoz 2 ml (14,3 mmól) trietil-amint, 2,65 ml (10,2 mmól) t-butil-difenil-klórszilánt és 45 mg dimetil-amino-piridint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egyszer mossuk vízzel, végül nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való bepárlás után egy olajaf kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia (eluens: etil-acetát/hexán 8:92 arányú elegye) után olajos anyag formájában jutunk a kívánt szililéterhez. Termelés* 4 12 or 94% NMR (H1, CdCl^! 60 MHz) jellemző csúcsok: 1,06 (s, 9), 3,96 (t, Jhh=7 Hz, 1), 5,06 (dt, Jhf=21 Hz, 1), 7,23—7,80 (m, 10) ÍJ. (E) 8-(t-butil-difenil-szililoxi)-4-fluor-3-oktenol előállítása 0,44 g (2,97 mmól)’ trimetil-oxonium-tetrafluoro-borát 15 ml száraz metilén-kloridban készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten az II. pont szerint előállított ditialán 1,45 g-ját (2,97 mmól) adjuk, s az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután 5 ml, 9:1 arányú aceton-víz elegyet adunk hozzá, amely 0,6 g (5,94 mmól) kalcium-karbonátot tartalmaz, s a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és telített sósvízzel való hígítás után az elegyet Háromszor extraháljuk éterrel. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk: így egy olajat kapunk. Ezt az olajat 10 ml etanolban oldjuk és 56 mg (1,48 mmól) nátrium-bórhidridet adunk hozzá, majd 0°C-on 30 percig keverjük. A nátrium-bórhidrid feleslegét acetonnal elreagáltatjuk, az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és éterrel extraháljuk háromszor. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
