199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199412 B Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 5-fluor-5,8,14-eikozatriénsav A cím szerinti vegyületet fluor-maleinsavból az alábbiak szerint állítjuk elő. IA. Fluor-maleinsav dimetilészter előállítása 37,14 g (0,277 mól) fluor-maleinsavat éterben, 0*C-on észterezünk diazometán 0,5 mólos éteres oldatával, amíg a sárga elszíneződés ki nem alakul. Az oldószer elpárologtatósa után tiszta diésztert kapunk olajos anyag formájában. Termelés: 44,71 g 99,5%. NMR (H1, CDCI3, 60 MHz): 3,78 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,06 (d, Jhf=15,5 Hz, 1). IB. (E) l,4-dihidroxi-2-fluor-2-butén előállítás Az IA. pontban előállított diészter 20 g-ját (0,123 mól) 250 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és —10°C-ra való hűtés után cseppenként, argon atmoszférában 1,2 M diizokutil-alumínium-hidridet (DIBAL) adunk hozzá 568 ml hexánban elkeverve, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét 0°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 0°C-on 1 óra hosszat .keverjük, majd szobahőmérsékleten még további 1 óra hosszat folytatjuk a keverést. Az elegyet ezután újra 0°C-ra hűtjük és 25 ml metanolt adunk hozzá cseppenként a DIBAL feleslegének elbontása céljából. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával kicsapjuk az alumínium-sókat: az ammónium-kloridot addig adjuk a reakcióelegyhez, amíg szűrhető csapadékot nem kapunk. A kapott fehéresszürke szilárd anyagot szűrjük és a szűrletpogácsát 10% metanolt tartalmazó etil-acetáttal mossuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként tiszta etil-acetátot alkalmazva. A kapott diói olajszerű anyag. Tprmplp^' a 0 AI V NMR (H1, CD3OD, 360 MHz) : 4,13 (dd, Jhh= =8 Hz, Jhf=1,5 Hz, 2), 4,23 (d, Jhf= =21 Hz, 2), 5,43 (dt, Júf=20 Hz, Jhh = =8 Hz, 1). IC. (E) l-klór-3-fluor-4-(2-tetrahidro-piranil-oxi)-2-butéo előállítása 2,76 g (18 mmól) N-klór-szucinimid 80 ml metilén-kloridban készült oldatához 0°C-on 1,32 ml (18 mmól) dimetil-szulfidot adunk és a reakcióelegyet 15 percig keverjük 0°C-on. —25°C-ra való lehűtés után az 1B lépés szerint előállított diói 1,74 g-ját (16,4 mmól) 40 ml metilén-kloridban oldva adjuk a reakcióelegyhez cseppenként. Az elegyet 30 percig keverjük —25°C-on, majd 3 órán át 0°C-on, végül 30 percig szobahőmérsékleten. Ezt követően 3 ml (32,8 mmól) dihidropiránt 11 és 430 mg (1,6 mmól) piridinium p-toluol-szulfonátot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel és telített sósvízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és gyors folyadék-kromatográfia (szilikagél, eluens hexán) etil-acetát, 9:1 arányú elegye) után megkapjuk a cím szerinti kloridot olajos anyag formájában. Termelés: 2,69 g, 79%. NMR (H1, CDCI3, 60 MHz) : jellemző csúcsok 4,15 (dd, Jhh=8 Hz, Jhf=1 Hz, 2), 4,23 (d Jhf=20 Hz, 2), 4,68 (széles s, 1), 5,55 (dt, Jhh=8 Hz, Jh=20 Hz, 1). ID. (E) l-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-3-fluoro-4-( 2-tetrahidroxi-pr aniloxi ) -2-butén előáll ítá$a 1,55 g 1,3-ditián (12,9 mmól) 60 ml tetrahidrofurános oldatát —30°C-ra hűtjük és 1,32 M-os hexános oldatát (9,77 ml (12,9 mmól) n-butil-lítium) adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet —40°C-ra hűtjük és az IC. pontban előállított klorid 2,69 g-ját (12,9 mmól) 10 ml tetrahidrofuránban oldva cseppenként hozzáadjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük —40°C-on, majd 0°C-on még 2 óra hoszszat tovább folytatjuk a keverést. Ezt követően telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával lefojtjuk a reakciót és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Gyors folyadékkromatográfia (szilikagél, eluensként hexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazva) után megkapjuk a cím szerinti ditiánt olajos anyag formájában. Termelés: 3,34 g 90%. NMR (H1, CDCI3, 60 MHz) jellemző csúcsok: 4,00 (t, Jhh=7 Hz, 1), 4,21 (d, Jhf= =20 Hz, 2), 4,7 (széles csúcs, 1), 5,40 (dt, Jhf=20 Hz, Jhh=8 Hz, 1). IE. (E) l-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-3-fluor-4-oI-2-butén előállítása Az 1D. pontban előállított tetrahidropiranil-származékot metanolban oldjuk és 0,3 g (1,2 mmól) piridinium-p-toluol szulfonátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A metanolt ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot éterben feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Gyors folyadék-kromatográfia után (szilikagél, eluensként hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva) megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér .kristályok formájában. Termelés: 2,11 g 91 %. Hexán/éter elegyből történő átkristályosítás után az analitikaiig tiszta minták olvadáspontja 33,5—34,5°C. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
