199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199412 B kettőskötést tartalmaznak és végül azok, ahol R, jelentése fluoratom, és ahol R, és R2 egyaránt fluoratomot jelent. A találmány tárgya az (I) általános képlett! vegyületek előállítása a (IV) általános képletű alkoholok oxidálásával. A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű trifenil-foszfónium-bromid — ahol R, és R2 jelentése a fentiekben az (1) általános képletű vegyületnél megadott — ilidjét valamely RCHO általános képletű aldehiddel — ahol R jelentése szintén a fentiekben megadott — reagáltatjuk. Az ilidet a megfelelő foszfóniumsóból ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a foszfóniumsót körülbelül egy mólekvivalens erős szerves bázissal, előnyösen litíum-diizopropil-amiddal (LDA) kezeljük. Az LDA in situ keletkezik n-butil-lítium és diizopropil-amin alacsony, körülbelül —78°C és körülbelül —25°C közötti hőmérsékleten valamilyen megfelelő oldószerben, előnyösen valamilyen, a Wittig reakciót elősegítő oldószerben vagy oldószerkombinációban, így például tetrahidrofuránban (THF) történő reagáltatásával. Előnyösen hexametil-foszfon-triamidot (HMPA) adhatunk a reakcióhoz: a HMPA elősegíti a Wittig reakciót azáltal, hogy a lítium-ellenionnnal egy kelátot képez. Az ilid oldatot ezután lassan hagyjuk felmelegedni körülbelül —30°C-ról körülbelül 0°C- ra és hozzáadjuk a megfelelő aldehidet, előnyösen cseppenként, majd hagyjuk végbemenni a reakciót addig, amíg a kívánt (III) általános képletű kondenzációs termék keletkezése végbe nem megy. A terméket úgy izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyhez telített vizes ammónium-kloridot adunk, majd ezután egy forgó bepárlóban eltávolítjuk a szerves oldószert. A kapott elegyet ezt követően dietil-éterrel extraháljuk és az éter elpárologtatása után megkapjuk az izolált terméket. A nyers terméket például gyors folyadék-kromatográfiával tisztíthatjuk szilikagélen, eluensként hexán és benzol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. A (III) általános képletű szilil étereket ezután a kívánt (I) általános képletű arachidonsav-származékká alakítjuk, oly módon, hogy a megfelelő (IV) általános képletű alkoholt oxidáljuk. A (IV) általános képletű vegyülethez a (III) általános képletű szililéter fluorid ionos kezelésével jutunk. A (III) általános képletű szililéter tetrahidrofurános oldatát szobahőmérsékleten körülbelül 1—5 óra hosszat reagáltatjuk feleslegben vett (1,5- szörös mennyiségű) tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal és a kapott alkoholt az oldószer elpárologtatásával izoláljuk. Ezután feleslegben vett Jones reagenst adunk az alkohol hűtött (0°C-os) acétonos oldatához és a reakcióelegyet hagyjuk körülbelül 10—30 percig állni, amíg a reakció végbe nem megy. Ezt követően izopropanol hozzáadásával közömbösítjük a Jones reagens feleslegét és az acetont egy forgó bepárlóban való bepárlás-3 sál eltávolítjuk. A maradékot ‘vízzel keverjük, majd ezt a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumok koncentrálása után szilikagélen, etil-acetát/benzol (15:85) eluenssel végzett gyors folyadékkromatográfia után kapjuk meg a kívánt karbonsavat. A (II) általános képletű foszfonium-bromidoknak a (VII) általános képletű ditiolánokból való előállítását illusztrálja az A reakcióvázlat. A (II) általános képletű foszfonium-bromidokat lényegében szokásos módon a megfelelő (V) általános képletű bromid trifenil-foszfinnal való kezelésével állítjuk elő, acétonos közegben, visszafolyató hűtő alkalmazásával vezetve a reakciót. Az (V) általános képletű bromidokat a megfelelő (VI) általános képletű alkoholszármazékokból állítjuk elő bármilyen, az irodalomból ismert módon. Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése fluor-csoport, úgy állítjuk elő, hogy az alkoholt egy ekvivalensnyi 1 -bróm-N,N-2-trimetil-propenil-aminnal kezeljük hűtött, (0°C-os) metilén-kloridos oldatban.- Az olyan (V) általános képletű bróm-származékokat, ahol R, jelentése hidrogénatom,a (VI) általános képletű alkohol lépcsőzetes átalakításával állítjuk elő oly módon, hogy előbb metánszulfonsav-kloridos kezeléssel, valamilyen proton felvevőszer, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében előállítjuk a mezilát-származékot. A mezilszármazék valamilyen bromid-ion forrással, így brómozott gyantával, mint amilyen például az Amberlyst A 26, Br~ forma, történő kezelésével kapjuk meg a kívánt (V) általános képletű bromidot. Az Amberlyst A 26-taI végzett brómozási reakciót 8—24 óra alatt hajtjuk végre, benzolban, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A (VI) általános képletű alkoholokat úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű 1,3-ditialán-származékot egy ekvivalensnyi tetrafluoro-borát metilén-kloridos szuszpenziójához adjuk. A reakciót szobahőmérsékleten, körülbelül 1 óra hosszat hagyjuk végbemenni, ezután két ekvivalensnyi kálcium-karbonátot adunk hozzá vizes acétonos szuszpenzióban és hagyjuk a reakcióelegyet állni egy éjszakán át. Az intermedier aldehidet izoláljuk és például nátrium-bórhidriddel redukáljuk, ismert módon. Az olyan (VII) általános képletű szililezett ditiánokat, ahol R2 jelenlétében fluoratom, a (XI) általános képletű vegyületek körébe eső 3-fluor-(E)-I-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-4-hidroxi-2-buténből állítjuk elő, a B reakcióvázlat szerint. A (XI) általános képletű butén hidroxilcsoportját klóratommá alakítjuk például l-klór-N,N-2-trimetil-propénnel való reagáltatással. A (X) általános képletű klórozott vegyületet a (XI) általános képletű aldehiddé alakítjuk N-allil-N,N’,N”-pentametil-foszforamiddal tetrahidrofurános közegben történő reagáltatással. Ezután ismert módon, nátrium-bórhidriddel való redukció 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
