199412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorozott arachidonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199412 ti után kapjuk meg a (VIII) általános képletü alkoholt. Az alkoholt tercier-butil-difenil-szilil-kloriddal kezelve, valamilyen protonfelvevőszer jelenlétében, megkapjuk a kívánt (VII) általános képletü vegyületet. Az olyan (VII) általános képletü szintezett ditialánt, ahol R, jelentése fluoratom, R2 jelentése pedig hidrogénatom, a (XVII) képletü (E) l-klór-3-fluor-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-buténból állítjuk elő a C reakcióvázlat szerint. A (XVII) képletü klór-származékot először N-allil-N,N\N”-pentametil-foszforamiddal reagáltatjuk tetrahidrofuránban. Az intermedier vegyületet izoláljuk, majd koncentrált sósavval kezeljük. Végül a THP (tetrahidropiraniloxi) csoportot a termék dihidropirános (DHP) és katalitikus mennyiségű piridinium-paratoluol-szulfonátos (PPTS) reakciójával átalakítjuk és megkapjuk a (XVI) képletü aldehidet. Nátrium-bórhidrides, ismert módon végrehajtott redukció eredményeképpen jutunk a (XV) képletü alkoholhoz. Az alkoholt ezután t-butil-difenil-szilil-kloriddal kezeljük valamilyen protonfelvevő szer jelenlétében, így megkapjuk a kívánt (XIV) képletü vegyületet. Ezt követően eltávolítjuk a THP védőcsoportot metanolos és tetrabutil-l,3-diizotiocianotodistannoxán katalizátoros kezeléssel, s megkapjuk a (XIII) képletü alkoholt. Az alkoholt a megfelelő (XII) képletü bromiddá alakítjuk l-bróm-N,N’,2- -trimetil-propenilamin metilén-kloridos oldatával reagáltatva. Ezután a (VII) általános képletü ditiánt úgy kapjuk meg, hogy a (XII) képletü bromidot 1,3-ditián anionnal reagáltatjuk, amelyet N-butil-lítíummal történő reagáltatással állítunk elő, lehűtött (—30°C-os) tetrahidrofuránban. Az olyan (XI) képletü hidroxi-ditiánt, ahol R) jelentése hidrogénatom és R2 jelentése fluoratom, a (XVII) képletü (E) l-klór-3-fIuor-4-(2-tetrahidro-piraniloxi)-2-buténből a D reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Először a (XVIII) képletü ditialán-származékot állítjuk elő a (XVII) képletü klórszármazék 1,3-ditián anionnal való reagáltatásával, amelyet n-butil-lítiumos reakcióval hűtött (—30°C-os) tetrahidrofuránban állítunk elő. Ezt követően eltávolítjuk a THP védőcsoportot metanolos és piridinium para-toluol-szulfonát (PPTS) katalizátoros kezeléssel, s így megkapjuk a kívánt (XI) képletü alkoholt. Az olyan (XI) képletü hidroxi-ditiánt, ahol R, és R2 jelentése egyaránt fluoratom, a (XIX) képletü 4-bróm-2,3-difluor-2-buténsav etilészterből állítjuk elő 1,3-ditián anionnnal való reagáltatással, amelyet n-butil-litíummal való reakcióval állítunk elő hűtött (—■40°C) tetrahidrofuránban, így megkapjuk a (XX) képletű 4-(l,3-ditia-2-ciklohexil)-2,3-difluoro-2- -butenoát intermediert. Ezt követően az észter csoport feleslegben vett diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL), tetrahidrofuránban, körülbelül 0°C-on történő redukciója után kapjuk meg a kívánt (XI) képletü alkoholt. 4 5 A (XVII) képletü (E) l-klór-3-fluor-4- -(2-tetrahidro-piraniI-oxi)-2-butént a (XXI) képletü fluor-maleinsavból kiindulva állítjuk elő az E reakcióvázlat szerint A (XXI) képletü fluor-maleinsavat a (XXII) képletü megfelelő diészterré alakítjuk diazometános reakcióval. Ezt követi az észtercsoportok redukciója, amelyet feleslegben vett diizobutil-aluminium-hidriddel (DIBAL) hajtunk végre tetrahidrofuránban (THF), körülbelül 0°C hőmérsékleten, így kapjuk meg a (XXIII) képletű di-alkohol-származékot. A fluor-csoporttól legtávolabb kapcsolódó hidroxilcsoport szelektív átalakítását, vagyis klóratomra való kicserélését kis mól feleslegben (10%) vett N-klór-szukcinimiddel (NCS) és dimetil-szulfiddal hajtjuk végre. A másik hidroxilcsoport védelme, vagyis a THP származék kialakítása ismert módon, dihidropiránnal (DHP) és katalitikus mennyiségű piridinium-paratoluol-szulfonáttal (PPTS) végzett reakcióval történik, így kapjuk meg a (XVII) képletü kívánt vegyületet. A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazott RCHO általános képletü aldehideket egyszerűen, könnyen rendelkezésre álló anyagokból állíthatjuk elő, például a megfelelő alkoholokból egyszerű oxidációval, piridinium-klór-kromát vagy Collin’s reagens felhasználásával metilén-kloridban. Az alkoholok és az aldehidek nagy része ismert a következő irodalmakból: 6-dodecin-l-ol: I. Chem. Soc., 4363 (1963); (Z)-6-dodecenal: 4234 756 számú USA-beli szabadalmi leírás (megadva 1980. XII.); (Z,Z)-3,6- -dodecedienal: Agric. Bioi. Chem., 41, 1481 (1977); l-hidroxi-3,6,9-dodekatriin és (Z,Z,Z)-l-hidroxi-3,6,9-dodekatrién: Tetrahedron Letters, 22, 4729 (1981). A (Z) konfigurációjú olefin alkoholokat például a megfelelő acetilén alkoholokból állíthatjuk elő C.A.Brown és V.K.Ahuja módszerével (Chemical Comm. 553 (1973)); az acetilén alkoholok hidrogénezését nikkel-bromiddal hajtjuk végre, metanolos vagy etanolos közegben, etilén-diaminnal végzett reakcióval. A leírásban említett vegyületek és intermedierek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármely ismert elválasztási vagy tisztítási módszerrel elvégezhetjük, így például szűréssel, extrahálással, kristályosítással, oszlopkromatográfiával, vékony’réteg-kromatográfiával vagy vastagréteg-kromatográfiával, vagy ezen módszerek kombinálásával. Az előnyös elválasztási és izolálási módszereket a példákban ismertetjük, természetes azonban, hogy bármely ismert és alkalmas elválasztási és izolálási módszer alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásosan gátolják az 5- -lipoxidáz enzim működését, ahogyan azt az alábbi vizsgálat eredményei is mutatják. Az 5- és 6-fluor-arachidonsav, valamint az ismert 3-amino-l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirazolin inhibitáló aktivitását teszteltük pat-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
