199411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentil-éter-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199411 B

zetű, vagy R1 jelentése előnyösen 2-naftil-csoport.

Különösen előnyös R'-nek az a jelentése, amikor egy előnyösen para-helyzetben met: oxi-, acetil-, -C02CH3, -NHCOCH3, benzoil-amino-, -CONH2, -CON(CH3)2 vagy -CH2- CH-(CONH2)NHCOCH3 csoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy 2-naftil-csoportot jelent.

Amikor az Ar helyén álló fenilcsoport helyettesített, a helyettesítő meta-, orto- vagy para-helyzetű lehet, és például metil-tio-csoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Előnyösen a fenil-gyűrüt csak egy csoport helyettesíti, különösen előnyösen a para-helyzetben. Általában Ar jelentése előnyösen fenilcsoport vagy halogénatommal, előnyösen fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport.

A fentiekben előnyösként jelzett csoportok akkor is előnyösek, ha csak egyedül vannak jelen, vagy kombinációban a többi előnyösként jelölt csoporttal. Ezért a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját olyan vegyületek képezik, melyek képletében

X jelentése -CH=CH- vagy -CH2CH2- csoport,

n jelentése 1 és m jelentése 3, vagy n jelentése 2, és m jelentése 2 vagy 4, vagy X jelentése -CH=C=CH- és n jelentése 1, m jelentése 2, vagy n jelentése 2 és m jelentése 1 vagy 3,

R1 jelentése fenilcsoport, mely előnyösen a para-helyzetben metoxi-, acetil-, -C02CH3, -NHCOCH3, benzoil-amino-, -CONH2, -CON(CH3)2 vagy -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 csoporttal helyettesített vagy R1 jelentése 2-naftil-csoport,

R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, Ar jelentése fenilcsoport vagy fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport. Az ilyen típusú vegyületek, melyekben a -(CH2)„X(CH2)mC02R-vei helyettesített szénatom R konfigurációjú, különösen előnyösek. Különösen előnyös vegyületek ezek közül azok, melyekben R1 jelentése előnyösen a para-helyzetben benzoil-amino- vagy karboxamidocsoporttal helyettesített fenilcsoport, különösen előnyös a benzoil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik az előnyös fizikokémiai tulajdonságaik miatt, melyek révén gyógyászati készítményekben különösen előnyösen használhatók fel, a következő vegyületek:

[ 1 R- [ 1 a (Z) ,2ß (R*) ,3a] ] - (-) -4-acetil-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil]-5-heptenoát;

[IR- [la(Z),2ß(R*),3a] ]-(—)-4-(acetil-amino) -fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;

3

4

11 R-11 « (Z) ,2ß (R*) ,3a] ] - (-) -4- (benzoil-amino) -fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;

[1 R- [1 a (Z) ,2ß(R*) ,3a] ] - (-) -4- [4-Acetil-amino) -benzoil-amino]-fenil-7- [3-hidroxi-2-- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil]-5-heptenoát;

[1 R- [1 a(Z),2ß(R*),3a] ]- (-) -4-( Amino-karbonil)-fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3- -fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentil]-5-heptenoát;

[lR-[la(Z,S*),2ß(R*),3a]]-( + )-4-[2-- (Acetil-amino) -3-amino-3-oxo-propil] -fenil-7—- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5- -oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;

[IR- [la(Z),2ß(R*),3a] ]-(—)-3-(benzoil-amino)-fenil-7- [3-Tiídroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;

[lR-[la(^),2ß(R*),3a]]-(-)-metil-4-- [ [7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)~ -5-oxo-ciklopenti 1] -1 -oxo-5-heptenil] -oxi] -benzoát;

[IR- [lä(Z),2ß(R*),3a] ]-(—)-4-[4-(hidroxi) -benzoil-amino]-fenil-7- [3-hidroxi-2- (2- -hidroxi-3-fenoxi-propoxi-5- oxo-ciklopentil] - -5-heptenoát;

[lSr[la(Z),2ß(R*),3a]]-2-naftalenil-7-- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5- -oxo-ciklopentil] -5-heptenoát;

[ÍR- [la(Z),2ß(_R1|t),3a] ]-4-(metil-szulfonil)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3- [4-(metil-tio)-fenoxi]-propoxi] -5-oxo-ciklopentil] -5- -heptenoát:

[lR-[la(Zj,2ß(R*),3a]]-(—)-4-(benzoil-amino)-fenil-7- [3-hidroxi-2-(2-hidroxi-3-fenoxj-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -4-heptenoát;

11R- [ 1 « (Z) ,2ß(R*) ,3a] ] - (-) -4-(benzoii-amino) -fenil-9- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentilj-7-nonenoát; és

[ ÍR- [ 1 a (Z) ,2ß (R*) ,3a] ] - (—) -4- (benzoil-amino) -fenil-3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi)-5-oxo-ciklopentán-heptenoát.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyös az

[ 1 R-11 « (Z) .2ß (R*) ,3a] ] - (—) -4- (benzoilamino) -fenil-7- [3-hidroxi-2- (2-hidroxi-3-fenoxi-propoxi) -5-oxo-ciklopentil] -5-heptenoát.

Az (I) általános képletű vegyületek meggátolják a gyomorsav kiválasztódást, mint azt Ghosh és Schild módszerével [Br. J. Pharmacol., 1958, 13, 54 és modified by Parsons M. E., Ph. D. Thesis, University of London, 1969) bebizonyítottuk. A vizsgálat szerint az (I) általános képletű vegyületek meggátolják a hisztaminnal indukált kiválasztódási válaszokat a perfúziós patkánygyomor esetén.

A találmány szerinti vegyületek a gyomor- és bélrendszerben sejtvédő hatásúak, melyet Robert és társai módszerével (Gastroenterology, 1979, 77, 433) vizsgáltunk oly módon, hogy 5 mg/kg/s.c. indometacint adtunk a vizsgált vegyület beadagolása előtt. A vizsgálat során a találmány szerinti ve-4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65