199409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-fenil)-benzol-amid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új görcsoldó hatású gyógyszerészeti készítmények, és azok új hatóanyagai, N-(szubsztituált-fenil)-benzoil-amid származékok előállítására. Az Amerikai Egyesült Államokban jelenleg forgalmazott görcsoldó szerek csak az epilepsziás betegek 50—75%-ának esetében mutatnak jelentős roham javító hatást. A terápiás hatást igen gyakran komoly mellékhatások, például nyugtató hatás, ataxia, elmezavar, öngyilkos depresszió, emésztőrendszeri zavarok, iny-túlfejlődés, nyirokcsomó megbetegedés, megalobi ászt vérszegénység, májmérgeződés, vesebaj, rendellenes szőrösség és magzat rendellenes fejlődés kísérik. Ezek a mellékhatások, amik az enyhe nyugtató hatástól a halálos aplasiás vérszegénységig terjedhetnek, különösen károsak, mivel a legtöbb forgalmazott görcsoldó igen rossz terápiás index-szel rendelkezik. Például a phenytoin, amely a legszélesebb körben alkalmazott görcsoldó ember esetében, a görcsös rohamot csak 10 mgc/ml plazma koncentrációszint elérése után befolyásolja hatásosan. Toxikus hatása, mint például a nystagmus körülbelül 20 mgc/ml, az ataxia nyilvánvalóan 30 mgc/ml, és a letargia körülbelül 40 mgc/ml koncentrációnál jelentkezik. Lásd a „The Pharmacological Basis of Therapeutics" (Gilman, Goodman, Gilman, Ed. 6 thEd., MacMillan Publishing Co., Inc., New York, N.Y. (1980)), p. 455, közleményt. Emiatt a legtöbb epilepsziával foglalkozó orvos kiemeli a szelektívebb és kevésbé toxikus, ember számára alkalmazható görcsoldó szerek kidolgozásának szükségességét. Kutatásaink során meglepetéssel tapasztaltuk, hogy (I) általános képletű vegyületek, amelyek a benzoilcsoport 4-helyzetében szokatlan szubsztituenseket tartalmaznak, kiváló görcsoldó taljdonságúak és ugyanakkor minimális mellékhatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás görcsös rohamok kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, ahol az általános képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, (IV) általános képletű csoport ahol p jelentése 0—2 közötti egész szám, tr fluor-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkil- amino-metil-csoport, cianocsoport, amino- -metil-csoport, amino-karbonil-csoport, 1- -imidazolil-csoport vagy (V) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése metilcsoport. A találmány szerinti készítmények hatóanyagai részben ismertek, azok gyógyászati hatását eddig azonban még nem ismertették. Azok az (I) általános képletű p-szubsztituált benzamidok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R, jelentése (IV) általános képletű csoport — ahol p jelentése 0—2 közötti egész szám —trifluor-metil-csoport, cianocsoport, amino-metil-csoport, amino-karbonil-csoport, 1-imidazolil-csoport vagy (V) általános képletű csoport — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport —, és R2 jelentése metilcsoport, új vegyületek, és előállításuk szintén a találmány tárgyát képezi. A többi vegyületet eddig csak intermedierként alkalmazták. A fenti általános képlettel kapcsolatosan az „1—4 szénatomos alkilcsoport" elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, I—4 szénatomos alifás csoportokat, mint például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, terc-butil-csoportot és hasonló csoportokat értünk. Ez az elnevezés magában foglalja az „1—3 szénatomos alkilcsoport" elnevezést is. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben R, jelentése az (V) általános képletű csoport. Egyik előnyös, találmány szerinti eljárással előállított vegyület, gyógyszerészeti formált alak és kezelésre alkalmazott hatóanyag, amelyben olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő és használunk, ahol az általános képletben R, jelentése az (V) általános képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomszámú alkilcsoport valamint, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és R2 jelentése metilcsoport. Különösen előnyös hatóanyaga a 4-(di- metil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-benzamid, az N- (2,6-dimetil-fenil) -4-metoxi-benzamid, az N- (2,6-dimetil-fenil) -4-hidroxi-benzamid, és az N-(2,6-dimetil-fenil)-4-metoxi-benzamid valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik. A találmány szerinti eljárásban gyógyszerészetileg elfogadható sókat a szakirodalomban ismert szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Például megfelelő savakat alkalmazhatunk, amelyek olyan vegyületekkel, amelyekben R, jelentése az (V) általános képletű csoport savaddíciós sókat képeznek. Ilyen sók lehetnek a szervetlen savakkal sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval és hasonló savakkal, valamint szerves savakkal, például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal szubsztituáít alkán-karbonsavakkal, hidroxi-alkán-karbonsavakkal és hidroxi-alkén karbonsavakkal, aro más savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal, stb. képzett sók. így a gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek például szulfátok, memetafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromi- dok, jodidok, fluoridok, oxalátok, maleátok, benzolszulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
