199409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(szubsztituált-fenil)-benzol-amid származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199409 B -benzolszulfonátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftil-l-szulfonátok, oaftil-2- -szulfonátok és hasonlók. Előnyösen alkalmazható sók a szervetlen savakkal képzett sók,-például különösen előnyösek a sósavval képzett sók. A találmány szerinti eljárással bizonyos (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerinti, szakirodalomban ismert szokásos acilezési eljárással állíthatók elő, ahol X jelentése jól hasadó csoport. Ugyan számos általános acilezési eljárás alkalmazható, előnyösen egy savhalogenidet ((II) általános képletű vegyület, ahol X jelentése brómatom vagy klóratom) és (III) általános képletű anilint reagáltatunk egymással inert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, vagy dimetil-formamidban, előnyösen savkötő szer, mint például egy karbonát, előnyösen kálium-karbonát vagy szerves bázis előnyösen trietilamin vagy piridin jelenlétében. A reagenseket előnyösen 1,25:1 ((II): (III)) mólarányban alkalmazzuk, de más mólarányok is alkalmazhatók. A reakciót körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatás melletti forrás hőmérséklete között hajtjuk végre. Az előnyösen alkalmazott 25°C reakcióhőmérséklet mellett a reakció általában 1—2 órán belül befejeződik. A találmány szerinti eljárás más kivitelezési módja szerint a (II) általános képletű benzoil vegyület szabad sav formáját vagy só formáját kondenzálószer jelenlétében alkalmazzuk a (III) általános képletű anilin acilezésére. Alkalmas kondenzálószerek lehetnek például az N,N’-diszubsztituált-karbodiimidek, mint például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, az N,N’-dietil-karbodiimid, az N,N’- -dipropil-karbodiimid, az N.N’-diizopropil-karbodiimid, az N,N’-diallil-karbodiimid, az N,N’-bisz (p- (dimetil-amino) -fenil) -ka rbodiimid, az N-etil-N’-(4”-etil-morfilinil)-karbodi- imid és hasonló anyagok; más ilyen karbodiimideket írtak le Sheehan a 2,938,892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és Hofmann és munkatársai a 3,065,224 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; továbbá lehetnek azolidok, mint például N.N’-karbonil-diimidazol, N,N’-tionil-diimidazol, stb. Alkalmazhatók dehidratáló szerek, mint például foszforoxiklorid, alkoxi-acetilének, stb. és 2-halogenp-piridínium sók (mint például 2-klór-piridínium-metil-jodid, 2-fluor-piridínium-metiljodid, stb.), a szabad sav vagy sója és az anilin kapcsolási reakciójában. A találmány szerinti eljárás szerinti más acilezési eljárásban a szabad karbonsav formát (vagy megfelelő só formát) először aktív észter származékká alakítjuk és ezt alkalmazzuk az anilingyűrű acilezésére. Az aktiv észter formát a benzoil-karbonsav szabad sav formáját például p-nitro-fenil-csoporttal, 2,4-dinitro-fenil-csoporttal, triklór-fenil-cso-3 porttal, pentaklór-fenil-csoporttal, N-szukcinimiddel, N-maleinsav-imiddel, N-ftálimiddel, vinilcsoporttal • propargil-csoporttal, ciano-metil-csoporttal, metoxi-metil-csoporttal, piranil-csoporttal, piridil-csoporttá 1, piperidil- csoporttal, lH-benzotriazol-1 -il-csoporttal vagy 6-klór-lH-benzotriazol-l-il-csoporttal továbbá vegyes anhidrideket képző csoportokkal reagálhatva állítjuk elő. Ez utóbbi esetben például a benzoil-gyűrű szabad karbonsav csoportját például metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, izobutoxi-karbonil-csoporttal, triklór-metil-karbonil-csoporttal, és izobut-2-il-karbonil-csoporttal acilezzük. Más találmány szerinti eljárással a benzoil-gyűrűt az anilin N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin származékával (EEDQ) acilezhetjük. Általában az anilin szabad sav formáját és EEDQ-t reagáltatunk egymással inert poláros szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban, acetonitrilben, stb.). A kapott EEDQ származékot in situ alkalmazzuk az anilinszármazék acilezésére. A találmány szerinti aminocsoport szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek továbbá előállíthatok a megfelelő fluorszármazékból ((I) általános képletű vegyület azzal az eltéréssel, hogy R, jelentése fluoratom) azt imidazollal vagy (VI) .általános képletű aminnal reagáltatva. Ezt a reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az amin nagy felesleget reagáltatjuk a fluor-közbenső termékkel előnyösen nem reaktiv oldószer mint például dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán és hasonlók jelènlétében. A reakciót általában szobahőmérséklet és körülbelül 100—150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre leforrasztott reakcióedényben. Az előnyös 150°C reakcióhőmérséklet alkalmazása mellett a reakció általában körülbelül 18 órán belül befejeződik. Más találmány szerinti vegyületeket hasonló vegyületekből állíthatunk elő. Például az (I) általános képletű találmány szerinti nitriivegyületeket, azol R, jelentése cianocsoport, a megfelelő (I) általános képletű ami- no-metil analógokká (ahol R,=H2NCH2-) alakíthatjuk a nitrilvegyület katalitikus redukciójával. Általában ezt az átalakítást a nitril inert oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, katalizátor, mint például 5%os aktív szénre felvitt palládium jelenlétében végzett hidrogénezésével hajtjuk végre, amíg az elméleti hidrogén mennyiség felvétele megtörténik. Hasonlóan a nitril vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű kobax amidokká hidrolizálhatjuk (R,=H2NCO-). Az átalakításra alkalmazott előnyös eljárás szerint a nitrilvegyületet alkoholos oldatban 3—4 ekvivalens erős bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében visszafolyatás mellett forraljuk. Amennyiben a legelőnyösebb alkoholt, t-butanolt alkalmazunk, a reakció körülbelül 1 órán belül befejeződik. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
