199408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-alkilén-tio-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
liU 1OOIUU U A megfelelő propiofenonból a következő vegyületet állíthatjuk elő: 3. 1 - [2- (4-klór-fenil-szulfonil) -etil] -4- ( 1 --hidroxi-propil) -benzolt. A kitermelés az elméleti hozam 74%-a, op.: 91—92°C (heptán+toluol). 14. példa 4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonll)-propán-l-il] -fenil-etilalkohol 5,5 ml jéghideg, vízmentes éterhez keverés közben adagonként 736 mg (5,52 mmól) alumínium-klpridot, majd 212 mg (5,52 mmól) lítium-alumínium-hidridet adunk. Ezt követően —12°C belső hőmérsékletnél 1,3 g (3,68 mmól) 4- [3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propán-l-il]-fenil-ecetsav-etilésztert és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt csepegtetünk hozzá és 1 órán keresztül —12°C-on keverjük. Hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá cseppenként, amellyel elbontjuk, majd leszívatjuk a szűrőn maradó részt, diklór-metánnaí mossuk és az egyesített szűrleteket betöményítjük. A maradékot diklór-metánnal felvesszük. A diklór-jnetános fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etanolban átkristályosítjuk, és így 0,7 g (az elméleti kitermelés 86%-a) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 105—106°C. A megfelelő fenil-ecetsav-etilészter lítium-alanáttal végzett redukciójával a következő vegyületet állíthatjuk elő: 2. 4- [2- (benzol-szulfonil) -etil] -fenil-etilalkohol. 5,3 g (16 mmól) 4-[2-(benzol-szulfonil) - -etil] -fenil-ecetsav-etilészter 50 ml éterrel készített oldatát 0,5 g (12 mmól) lítium-alanát 50 ml éterrrel készített szuszpenziójához úgy csepegtetjük hozzá, hogy az elegy kismértékben forrjon. Ezt követően egy órán keresztül hagyjuk reagálni és a fenti eljárás szerint dolgozzuk fel. A kitermelés 3,8 g (az elméleti hozam 82%-a), op.: 57—58°C (etanol). 15. példa 4-{4- [3-(4-Klór-fenil-szulfonil )-propán-l -il] - -fenil}-4-hidroxi-vajsav gamma-laktonja 8,16 g (20 mmól) 4-{4- [3- (4-klór-fenilszulfonil )-propán-1 -il] -fenil}-4-oxo-vajsav-metilészter és 200 ml izopropanol elegyéhez részletekben összesen 0,30 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd 48 órán keresztül keverjük 10 ml In hidrogén-klorid-oldattal, további egy órán keresztül keverjük és 50 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 50°C-ra melegítjük és 4 óra múlva az oldószert bepároljuk. A maradékot dietii-éterrel felvesszük és 3-szor vízzel extraháljuk. A vizes fázist 2n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, 3-szor etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat még egyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 12 19 6,7 g szilárd maradékot kapunk, amelyet etil•acetáttal átkristályosítunk. A kitermelés 4,2 g (az elméleti hozam 52%-a), op.: 133—134°C (bomlás közben). 5 16. példa I -{4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil )-propán-l -il] - -fenil}-bután-l ,4-diói 1,52 g (40 mmól) lítium-alanát és 100 ml 10 vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez lassan 4-{4-(3-(4-klór-fenil-szulfonil )-propán-1 -ilj - -fenilJ-4-oxo-vajsav-metilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, 2 órán keresztül keverjük 15 és hűtés közben etil-acetáttal elbontjuk. 1,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen tisztítjuk ligroin-|-etil-acetát-j-jégecet 1,5:1:0,0065 térfo- 20 gatarányú elegyével, majd etil-acetáttal kromatografáljuk. Az oldószer bepárlása után éterben és ligroinban kikristályosítjuk, majd leszívatjuk. A kitermelés 2,0 g (az elméleti hozam 30%-a), op.: 90—97°C (bomlás köz- 25 ben). 17. példa 4-[3-(4-Klór-fenetil-szuIfenil)-propán-l-il] - -fenoxi-ecetsav-metilészter 3Q a) 4-(3-hidroxi-propil)-fenoxi-ecetsav-etllészter 10,0 g (66 mmól) 4-(3-hidroxi-propil)-fenol, 13,7 g (99 mmól) porított vízmentes kálium-karbonát és 100 ml butanon ele- 35 gyét egy órán keresztül 80°C-on melegítjük, majd 13,2 g (79 mmól) bróm-ecetsav-etilésztert és néhány kristály kálium-jodidot adunk hozzá és további 5 órán keresztül 80°C- on tartjuk. Ezt követően leszívatjuk, aceton- 40 nat mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat (a kitermelés kvantitatív) minden további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. b ) 4- ( 3-bróm-propil ) -f enoxi-ecetsav-etilészter 5,75 g (21,3 mmól) foszfor-tribromid és 45 60 ml éter elegyéhez 15,2 g (63,8 mmól) 4-(3- -hidroxi-propil)-fenoxi-ecetsav-etilészter oldatát csepegtetjük hozzá, és 3 órán keresztül viszszafolyató alkalmazásával forraljuk. Az étert 50 ekkor vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk. Nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és oszlopkroma- 55 tográfiás eljárással tisztítjuk (kovasavgél/ /diklór-metán). Kitermelés 12,9 g (az elméleti hozam 67%-a)., színtelen olaj. c) 4- [3-(4-klór-fenetil-szulfenil)-propán- 0Q -1 -il] -fenoxi-ecetsav-metilészter 6,4 ml 30%-os nátrium-metilát metanolos oldatához (34,5 mmól nátrium-metilátnak megfelelő) 5,68 g (32,9 mmól) 4-klór-fenetil-merkaptánt csepegtetünk, majd 9,9 g (32,9 mmól) 4-(3-bróm-propil)-fenoxi-ecetsav-etilészter ol- 65 datât csepegtetjük hozzá, és egy órán kérész-20
