199408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-alkilén-tio-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199408 B tűi visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Ekkor 300 ml jeges vízbe bekeverjük, éterrel extraháljuk és az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az éter bepárlása után kovasavgélen kromatografáljuk először n-hepí tán+diklór-metán 9:1 térfogatarányú elegyével, majd tiszta diklór-metaftnal. A kitermelés 10,6 g (az elméleti hozam 85%-a), színtelen olaj. A c) pont szerinti eljárással 2-(2-bróm-etil)-fenoxi-ecetsav-metilészterből és 4-klór-tiofenolból a következő vegyületet állíthatjuk elő: 2. 2- [2- (4-klór-fenil-s*ulfenil) -etil] -fenoxi-ecetsav-metilészter. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a, op.: 50°C (Ugróin). A 2- (3-bróm-propil) -fenoxi-ecetsav-etilészterből és 4-klór-tictfenolból a fentiekkel analóg módon a következő vegyületet állíthatjuk elő: 3. 2- (3- (4-klór-fenil-szulfenil) -propán-1 - -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter. A kitermelés az elméleti hozam 70%-a, olaj. A 3-(3-bróm-propil) -fenoxi-ecetsav-etilészterből és tiofenolból a következő vegyületet állíthatjuk elő: 4. 3- [3-(fenil-szulfenil)-propán-1-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter. A kitermelés az elméleti hozam 90%-a, színtelen olaj, és 4-bróm-tiofenolból: 5. 3-[3-(4-bróm-fenil-szulfenii)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a, színtelen olaj, és a 4-klór-tiofenolból a 6. 3- [3- (4-klór-fenil-szulfenil) -propán-1 - -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter. A kitermelés az elméleti hozam 75%-a, olaj, és a 4- (3-bróm-propil) -fenoxi-ecetsav-etilészterből és n-hexil-merkaptánból: 7. 4-[3-(n-hexil-szulfenil)-propán-l-il] -fenoxi-ecetsav-etilészter. A kitermelés az elméleti hozam 83%-a, színtelen olaj, és a 4 klór-tiofenolból: 8. 4- [3- (4-klór-fenil-szulfenil) -propán-1 - -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter. A kitermelés az elméleti hozam 69%-a, olaj, és a 4-fenil-tiofenolból: 9. 4- [3- (4-fenil-fenil-szulfenil) -propán-1- -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter. A kitermelés az elméleti hozam 68%-a, op.: 118—120°C. 18. példa 4- [4-(4-Klór-fenil-szulfenil )-bután-l -il] -fenoxi-ecetsav-etilészter a) 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-vajsav-metilészter 32,66 g (302 mmól) anizol és 50,0 g (322 mmól) borostyánkősav-metilészter-klo-21 rid 500 ml diklór-metánnal készített oldatához 5°C és 10°C közötti hőmérsékleten részletekben 120,8 g (903 mmól) álumínium-kloridot adunk hozzá. Egy órán át jeges fürdőhőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az elegyet jég és hidrogénklorid-oldat elegyére öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. Vízzel mossuk, hígított nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk,'majd ismét vízzel mossuk és nátrium-szulfát segítségévéi szárítjuk. Bepárlás után az olajos maradékot ledesztilláljuk. A hozam 34,8 g (az elméleti hozam 52%-a), színtelen anyag, amely 40—50°C-nál olvad, és forráspontja 142—144°C, 13 Pa nyomáson. b) 4-(4-metoxi-fenil )-vajsav-metilészter Az a) pont szerint előállított ketoészter 30,5 g-ját (137 mmól) 300 ml metanol és 10 ml hidrogén-klorid-oldatot tartalmazó éterrel készített elegyét, melyhez szénre felvitt palládiumot adunk, 40 mbar nyomáson hidrogénezzük, és kvantitatív hozammal fenil -vajsav-metilésztert kapunk színtelen olajként c) 4-(4-hidroxi-butil)-anizol A cím szerinti vegyületet a 4-(4-metoxi-fenil) -vajsav-metilészter lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő éteres oldatban, gyakorlatilag kvantitatív hozammal színtelen olajként. d) 4-(4-brém-butil)-fenol 19.0 g (105 mmói) 4-(4-hidroxi-butil)-anizol, 60 ml 48%os hidrogén-bromid oldat és 35 ml jégecet elegyét 4 órán keresztül viszszafolyató alkalmazásával forraljuk, lehűtjük, jeges vízbe keverjük és éterrel kirázzuk. Az éteres fázist háromszor nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Hidrogén-klorid-oldat hozzáadására a nátrium-hidroxid-oldatos fázisból a szabad fenol kiválik. A fenolt éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az étert bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél oszlopon futtatószerként toluolt alkalmazva tisztítjuk. A kitermelés 13,0 g (az elméleti hozam 54 % - a ) ; színtelen olaj. e) 4-(4-bróm-butil)-fenol tetrahidropiranil étere 28,6 g (0,34 mól) dihidro-piránhoz szobahőmérsékleten 39,0 g (0,17 mól) 4-(4-bróm-butil)-fenol 100 ml diklór-metánnal készített elegyét csepegtetjük, 2 órán át keverjük, majd vákuumban ledesztilláljuk a diklór-metánt és a feleslegben lévő dihidro-piránt. Maradékként kvantitatív hozammal olajos terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő művelet során. f) 4-[4-(4-kIór-fenll-szu!fenil)-bután-l-il] --fenol-tetrahidropiranil-étere 23.1 g (0,16 mól) 4-klór-tiofenol és 0,16 mól nátrium-metilát (30%-os metanolos oldat alakjában) elegyéhez az e) pont szerinti eljárással előállított tetrahidropiranil éter 50,0 gjának (0,16 mól) 26 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük lassan, ezt követően 3 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, lehűtjük és 1 liter vízbe öntjük. Éter22 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
