199404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamidsavszármazékok előállítására
HU 199404 B peridin- vagy imidazolin gyűrűt képez, és R6 jelentése a (b) csoportban (1—4 szénatomos) -alkil-tio-csoporttal helyettesített (1—4 szénatomos)-alkil-csoport és R7 jelentése a (b) csoportban hidrogénatom. A találmány szerint hidrogén-halogenidakceptor jelenlétében, —5°C és 100°C közötti hőmérsékleten valamely (II) általános képletű iminovegyületet egy (III) általános képletű alfa-halogén-szénsavszármazékkal reagáltatunk, melyekben R1, R2 és Y jelentése a fenti, X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom és R5 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 1—3 halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-csoport. A reakciót oldószer jelenlétében hajtjuk végre, az 1. reakcióvázlat szerint. Meglepő módon azt találtuk, hogy a HX hidrogén-halogenid eliminálódik, de a (c) általános képletű amincsoport nem rögzül a halogént viselő szénatomhoz (IV) általános képletű vegyületet képezve, amint ez normálisan várható lenne és ami például alfaklórozott karbonát savval való reagáltatásakor bekövetkezik, a 2. reakcióvázlat szerint (ASTRA — 2 201 870 számú francia szabadalmi leírás). Ellenkezőleg, a találmány eljárása szerint az alfa-halogénezett származék felhasad, az Y-C- csoport az aminvegyület maradékához H o kapcsolódik és R5CHO általános képletű aldehid képződik a reakcióban. Kiindulási (II) általános képletű iminovegyülétként ammóniát, és ismert primer vagy szekunder aminokat használhatunk. R1 vagy R2 mint alkil-csoport 1 —10 szénatomot tartalmaz. R1 és R2’ aralifás csoportot is jelenthet, például benzilcsoportot, vagy együtt heterociklusos csoportot, például piperidin-, morfolin-, imidazolin-gyűrűt képezhet. R1 és R2 helyettesítői különböző csoportok lehetnek, így sav-, alkohol-, vagy észtercsoport. A fontosabb (II) általános képletű aminok közül megemlíthető a metil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, di-ji-butil-amin, izobutil-amin.n.-oktil-amin, etanol-amin, benzil-amin, N-metil-N-benzil-amin, piperidin, imidazol, hexametilén-imin, morfolin, dietanol-amin. A peptidszintézisben használatos természetes vagy szintetikus, optikailag aktív vagy inaktív vagy racém aminosavak szintén alkalmazhatók. Megemlíthető például az L-fenil-alanin, L-prolin, glicin, L-tirozin, L-szerin, L-aszparaginsav, prolin, etil-glicinát, fenil-glicin. A használt másik — (III) általános képletű — kiindulási vegyület karbonát, tiokarbonát, vagy alfa-halogén-karbamát lehet. Előnyös az alfa-klór-karbamát. 3 4 Előállításához különféle ismert eljárások alkalmazhatók, például az alfa-klór-származékokat valamely (V) általános képletű alfa-klórozott klór-formiát és egy hidroxilvegyület vagy merkaptán (M. Matzner, R. Kurkjy, R.J. Cotter, Chem. Rev. 64, 651—654 (1964)) vagy amin (45234 számú európai vagy 83.401766.7 számú francia szabadalmi leírás) reagáltatása útján állítjuk elő. Maguk az alfa-klórozott klór-formiátok igen egyszerűen állíthatók elő a 40153 számú európai szabadalmi leírásban leírt aldehidek foszgénnel való kezelése útján. Az R5 szubsztituens előnyösen kisszénatomszámú csoport, mint 1—4 szénatomos alkil-csoport, melyet adott esetben előnyösen halogénatomok, főleg klóratomok szubsztituálhatnak. Különsen előnyös a metil- és triklór-metil-csoport. A karbonát vagy tiokarbonát R szubsztituense igen sokféle lehet, így — 1—6 szénatomos alkil-csoport, mint metil-, etil-, vagy terc-butil-csoport; — fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, például benzilcsoport; — szubsztituált vagy szubsztituálatlan,. adott esetben ciklusos rendszer részét képező aromás mag, mint fenil-, illetve 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofuranilcsoport. Amikor a kiindulási amin aminosav, ez a peptidszintézisben az amin-funkció megvédésére szokásosan használt védőcsoportot, mint terc-butil-. benzil-, p-nitro-benzil-, 9-fluorenil-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, trimetil-szilil-etil-, furfurilcsoportot hordozhat. Ebben az esetben különösen jelentősek az alfa-klór-terc-butil-karbonátok. A kiindulási (III) általános képlet aifa-klór-karbamátban jelenlévő R3 és R4 szubsztituens jelentése például hidrogénatom, metilcsoport, vagy együtt és a hozzájuk kötődő nitrogénatommal imidazol-gyűrűt képeznek, így az alfa-klór-etoxi-karbonil-imidazol és az 1,2,2,2-tetraklór-etil-N-metil-karbamát különösen jelentős kiindulási vegyület. R® jelentése a (b) csoportban (1—4 szénatomos)-alkil-tio-csoporttal helyettesített (1— 4 szénatomos)-alkil-csoport és R7 jelentése a (b) csoportban hidrogénatom. Minthogy a reakció folyamán HX hidrogén-halogenid szabadul fel, a sav megkötéséhez savakceptor jelenléte szükséges. A savakceptor szerves vagy szervetlen bázis lehet. Az előnyös bázisok közül megemlíthető a nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, magnézium-oxid, nátrium-szulfit, melyeket általában vizes oldatok formájában alkalmazunk; a tercier aminok, mint trietil-amin, piridin vagy N,N-dimetil-anilin, vagy maga a (II) általános képletű kiindulási amin. A közegbe bevezetett bázikus anyag menynyiségének elegendőnek kell lennie a felszabadult összes sav semlegesítéséhez. Előnyö-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
