199402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-azido- és alfa-amino-acil-anilid-származékok előállítására
nu iyy4U2 b 1 Találmányunk tárgya eljárás 2,6-dimetil-a-amino- vagy a-azido-acil-anilidek előállítására. Ebben a leírásban a változó szubsztituensek jelentése mindig a következő: R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenilcsoport, X1 azido-, vagy aminocsoport, X2 klór-, vagy brómatom. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű acetanilid-származékok és sóik előállítására valamely (II) általános képletű halogén-anilidből, oly módon, hogy egy (II) általános képletű halogén-anilidet alkáli-fém-aziddal reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű a-azido-származékot kívánt esetben — előnyösen komplex alkáli-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel-redukáljuk, és kívánt esetben a terméket savval sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek közül a vegyületek szííkebb körét jelentő (III) általános képletű vegyületek ismertek. A többi (I) általános képletű vegyület új. Ismert, hogy a (III) általános képletű a-amino-acetanilid-származékokat, illetve sóikat ventrikuláris tachikardiák és arritmiák kezelésére és miokardiális infarktus utáni kezelésre használják (Brit. J. Clin. Pharm., 10,530 (1980) ; Am. J. Cardiol.,43,285 (1979) Ezeknek a származékoknak előállítására több módszert írtak le (2.400.540 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat, J. Med. Chem. 22, (1979); J. Med. Chem. (1981) 24 , 798). Egyik eljárás szerint a (II) általános képletű halogén-anilidet (Acta Chem. Scand., 8, (1954) 1806) ammóniával reagáltatták közvetlenül vagy közvetve úgy, hogy Gabriel szintézissel ftálimid-származékot alakítottak ki, majd ebből hidrazinolízissel a ftálicsoportot eltávolítva aminocsoportot alakítottak ki. Az aminocsoport fenti módon történő kialakításának hátrányai: a direkt ammonolizis általában csak alacsony konverzióval valósítható meg (ez pl. az a-amino-a-metil-acet-anilid-származék esetében 28%, a megfelelő a-fenil-származékoknál 10%, és a reakciót nem kívánatos, a primer aminnál magasabb aminok képződése is kísérheti. A ftálimid intermedieren vezetett reakciónál a deftálilezéshez használt hidrazin toxikus vegyület (G.D. Muir: Hazard in the Chemical Laboratory, London, The Chemical Society, 1977, 277 oldal). Találmányunk értelmében a (II) általános képletű haloanilidekből a (IV) általános képletű a-azido-acetanilidek kialakítására elvégezhető alkálifém-azidokkal, célszerűen nátrium-aziddal vízben vagy vizes-szerves oldószer keverékben, előnyösen vizes metil-, vagy etil-, vagy propil-alkoholban, vagy etilén-glikol-féléterek (metil vagy etil) jelenlétében. A keletkező (I) általános képletű vegyületek jó termeléssel (70—90%), tisztán és melléktermék-mentesen képződnek. 2 2 A (IV) általános képletű a-azido-acetanilidek redukciója komplex fém-hidridekkel, célszerűen nátrium-bór-hidriddel, alkoholos oldatban, célszerűen etil-alkoholban (T. Sheradsky: Azides as Synthetic Starting Materials, in S. Patai (ed.): The Chemistry of Functional Group, The Chemistry of Azido Group, Wiley-Interscience, New York, 1971, 6. fejezet, 331 oldal) vagy katalitikus hidrogénezéssel valamely ismert módon (M. Freifelder: Catalytic Hidrogenation in Organid Synthesis, Procedures and Commentary, Wiley-Interscience, New York, 1978, 138. oldal) történhet. A redukció terméke a tiszta (I) általános képlet alá eső a-amino-acetanilid. Az a-azido- és azokból az a-amino-acetanilid-származékok kialakítása egyszerű berendezésekben valósítható meg; a reakciók előrehaladása,ill. a feldolgozás vékonyréteg-kromatográfiával jól követhető. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására előnyös, mert 1. ) a gyógyszerhatáshoz optimális aminocsoport kialakítása egyszerűen, különösebb berendezés alkalmazása nélkül, atmoszférikus nyomáson végezhető. 2. ) a reakciók egységes, tiszta terméket eredményeznek jó termeléssel 3. ) a vegyületek kiindulási anyaga jól hozzáférhető és egészségre nem ártalmas. A találmány szerinti eljárást, az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. la. példa 2.6- Dimetil-a-azido-acetanilid ((I)- ált. képlet; R=H, X'=N3) 2.6- Dimetil-a-klór-acetanilid (5.91 g, 0.03 mól) acetonos (50 ml) oldatához nátrium-azid (2.93 g, 0.045 mól) vizes (10 ml) oldatát adtuk. A reakcióelegyet az oldószerelegy forráspontján visszafolyató hűtővel forraltuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követtük (Kieselgel 60 F 254, 0.2 mm rétegen, kloroform/éter 1:1 elegyében) és öt órai forralás után feldolgoztuk: az oldószert vízfürdőről vákuumban lepároltuk, a maradékhoz vizet (15 ml) és kloroformot (25 ml) adtunk, a szerves fázist elválasztottuk, a vizes részt még kétszer 20— 20 ml kloroformmal kiráztuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, a szűrletet vízfürdőről 2666 Pa vákuumban bepároltuk. A maradékot- éterben oldottuk (50 ml), a lehűtött oldatból kristályosán kivált terméket szűrtük, szárítottuk. A termelés 4,45 g (72,7%). Analízis értéke a C10H,2N4O (mol.t.=204.24) összegképletre: számított: C 58.81, H 5.92, N 27,43% mért: C 58.62, H 5.88, N 27.33% IR (nujol):3200—3300 (NH),2090 (N3), 1650 (CONH) cm"1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
