199401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-fenil-malonsav-monoamidok előállítására
nu isawi D 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyület — mely képletben R jelentése: hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy alkoxi-, karboxi- vagy 1—4 szénatomszámú alifás alkohollal észteresített karboxilcsoport — előállítására (II) általános képletű vegyületből — mely képletben R jelentése: a fenti —, és (III) általános képletű vegyületből, — mely képletben R1 és R2 jelentése: egymástól függetlenül 1—3 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együtt pentametiléncsoport — oly módon, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületet ömledékben 85—120°C-on előnyösen 105—110°C-on reagáltatjuk. Az (I) általános képletű N-fenil-malonsav-monoamidok, mint antiallergiás hatású gyógyszerhatóanyagok intermedierjei, illetve mint növényi növekedést szabályozó anyagok bírnak jelentőséggel. Előállításuk anilinszármazékok és malonsav (Beilstein 12, 933) vagy malonsav-származékok reakciójával valósítható meg. A 74.43677 számú japán közrebocsátási irat szerint valamely anilinszármazékot (pl. p-toluidin) fölöslegben alkalmazott dialkil-malonáttal reagáltatnak 110°C-on 8 órán át, miközben a megfelelő malonsav-monoamid-alkilészter képződik. Ugyancsak malonsav-amid-észter állítható elő, ha az anilinszármazékot malonsav-monoalkilészter-kloriddal reagáltatják. (Bér. 50 1023, 1917, C. A. 102 108089z 1985). Ez utóbbi esetben a reakció kivitelezésénél problémát jelent, hogy a malonsav-monoalkilészter-kloridot csak több lépéses szintézissel lehet előállítani. Mindkét említett eljárás hátránya, hogy a céltermék az N-szubsztituált-malonsav-monoamid-alkilészter hidrolízisével egy további reakciólépésben állítható elő. További nehézséget jelent, hogy a 74.43677 számú japán leírás szerint alkalmazott dialkil-malonát esetében a reakcióidő hosszé és a feleslegét vákuumdesztillációval el kell távolítani. Ismeretes még az irodalomból, hogy a 2,2- -dimetiI-l,3-dioxán-4,6-dion (továbbiakban: Meldrum-sav) és a 4-bróm-anilin 1:1 mólarányú elegyének reakciója N-(4-bróm-fenil)-malonsav-monoamidot eredményez (J. Amer. Chem. Soc. 76 5563 [1954]). A reakciót acetonitrilben, 3 órás visszaforralással valósították meg. A reakcióelegy szárazra párolása után kapott nyersterméket* (81,2%) nátrium-karbonát vizes oldatában oldották, a nem oldódó részt kiszűrték és a szűrlet savanyítása után kiszűrt anyagot kristályosították. A tisztított termékre kitermelési adatot nem adnak meg, de tekintettel a meglehetősen bonyolult tisztítási eljárásra, tetemes veszteség valószínűsíthető. A találmány feladata gazdaságos és egyszerűen megvalósítható eljárás kidolgozása nagytisztaságú N-fenil-malonsav-monoamidok előállítására. 1 Reprodukciós kísérleteink során — amelyekhez, modellvegyületként antranilsavat használtunk — megállapítottuk, hogy antranilsav és malonsav 110°C-on reagáítatva 4 órás reakcióidő után is csak nyomokban eredményezi a kívánt N-(2-karboxi-fenil)-malonsav-monoamidot. További kísérleteinkben antranilsav és Meldrum-sav 1:1 mólarányú menynyiségét acetonitrilben forraltuk 3 órán át. Ily módon csak 36,3%-os kitermeléssel tudtunk N- (2-karboxi-fenil) -malonsav-monoamidot előállítani. Ugyanakkor abban az esetben, amikor az antranilsav és Meldrum-sav 1:2 mólarányú mennyiségét oldószer nélkül 105—110°C-on ömledékben reagáltattuk 90%os kitermelést értünk el. N-fenil-malonsav-monoamidok gazdaságos előállításával kapcsolatos kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a kívánt vegyületek egyszerűen, igen jó kitermeléssel és megfelelő minőségben állíthatók elő a (II) általános képletű anilinszármazékok és a (III) általános képletű 1,3-di-. oxán-4,6-dion-származékok reakciójával oly módon, hogy a reaktánsokat 1 : ( 1,65—2) mólarányban 85—120°C-on ömledékben reagáltatjuk, miközben a reakcióban keletkező ketont folyamatosan kidesztilláljuk a reakcióelegyből. Amennyiben a reakcióban képződő keton forráspontja 100°C felett van (pl. ciklohexanol) célszerű vákuumdesztillálást alkalmazni. A gyártáshoz szükséges (II) általános képletű anilinszármazékok ismert vegyületek és a kereskedelemből beszerezhetők (pl. o-bróm-anilin, antranilsav, p-amino-benzoesav, p-toluidin, anilin). A (III) általános képletű l,3-dioxán-4,6- -dion-származékok (pl. Meldrum-sav, 2-etil-2-metil-l,3-dioxán-4,6-dion, 2,2-pentametilén-l,3-dioxán-4,6-dion) pedig könnyen előállíthatok malonsav, ecetsav-anhidrid és a megfelelő keton reakciójával (J. Amer. Chem. Soc. 70 3426 [1948]). Az l,3-dioxán-4,6-dion származékok olvadáspontja 100°C alatt van, ezért a megfelelő anilínszármazékkal összekeverve már 70— 90°C-on homogén ömledéket képeznek. Ily módon a reaktánsok keverése már a reakció beindulása előtt, oldószer alkalmazása nélkül is megfelelő. A reakció térfogatigénye az ömledékben történő kivitelezés következtében kicsi. Az eljárás további előnye, hogy a kiindulási anyagok nedvességtartalma nem jelent zavaró körülményt, mivel az alkalmazott feltételek mellett a víz kidesztillál a rendszerből. Ez abból a szempontból lényeges, hogy az l,3-dioxán-4,6-dion-származékok vízmentesítése csak vákuumban maximum 25°C-on, több napon át történő szárítással valósítható meg az anyag bomlása nélkül. Tapasztalataink szerint az l,3-dioxán-4,6- -dion-származékot az anilinszármazékhoz képest feleslegbén célszerű alkalmazni. Például antranilsav és Meldrum-sav reakciójakor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
