199398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2-amino-1,3-propándiol-hidroklorid előállítására
1 HU 199398 B 2 Találmányunk dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2- -amino-l,3-propándiol-hidroklorid javított előállítási eljárására vonatkozik. A dl-treo-l-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiol-hidroklorid gyógyszeripari közbenső termék, amely a Chloramphenicol nemzetközi szabadnévvel ellátott antibiotikum előállítása során nyert alkalmazást. A dl-treo-1 - (p-nitro-fenil)-2-amino-l,3- -propándiol-hidroklorid előállítása oly módon történik, hogy p-nitro-a-acetamido-ß-hidroxi-propiofenont alumínium-izopropiláttal Meervein-Ponndorf-redukciónak vetnek alá, a keletkező redukciós komplexet vízzel megbontják, a kapott dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2-acetamido-.l,3-propándiolt hidrolizálják, majd a kapott dl-treo-1 - (p-nitro-fenil) -2-amino-l ,3- -propándiolt hidrokloriddá alakítják. A J. Am. Chem. Soc. 71,2473 (1949) közlemény szerint p-nitro-a-acetamido-ß-hidroxi-propiofenon izopropil-alkoholos közegben alumínium-izopropiláttal végzett redukciója után kapott reakcióelegyből az izopropil-alkohol kb. felét eltávolítják, a jelentős mennyiségű izopropil-alkoholt tartalmazó maradékot vízzel forralják, az alumínium-hidroxidot kiszűrik, a szerves oldószeres közeget további mennyiségű izopropil-alkohollal kétszer felforralják, majd az egyesített extraktumokat szárazrapárolják. A maradékot etil-acetáttal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralják, majd hűtés után szűrik. Ily módon a dl-treo-1 - (p-nitro-fenil) -2-acetamido-1,3-propándiolt 41%-os kitermeléssel nyerik. Ezt a terméket izolálás és tisztítás után vizes sósavval történő melegítéssel dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiollá alakítják. Hasonló eljárást ismertetnek az Anales fac. farm. bioquim., Univ. náci. mayor San Marcos 5, 561—7 (1954) közleményben is. A 2 515 239 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 688 108 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban foglalt eljárás szerint p-nitro-a-acetamido-ß-hidroxi-propiofenont alumínium-izopropiláttal izopropil-alkoholos közegben nitrogén-atmoszférában 2 napon át redukálnak, a kapott dl-treo-1 - (p-nitro-fenil) -2-acetamido-l ,3-propán dióit izolálás után 5%-os sósavval melegítik, majd a kapott dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3- -propándiol bázist hidrokloriddá alakítják. A Med. Prom. S.S.S.R. 12,6,19—22 (1958) közlemény szerint a p-nitro-a-acetamido-ß-hidroxi-propiofenon redukcióját alumínium-klór-izopropiláttal végzik el. A J. Pharm. Soc. Japan 71, 604—8 (1951) közlemény értelmében p-nitro-a-acetamido-ß-hidroxi-propiofenont alumínium-etiláttal redukálnak. Az eljárás hátránya, hogy az alumínium-etilátos redukció nem sztereoszelektív és a kívánt dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2-acetamido-1,3-propándiol mellett a megfelelő dl-eritro-vegyület is keletkezik. A 227 460 sz. csehszlovák szabadalmi leírás szerint p-nitro-a-acetamido-ß-hidroxi-pro- 2 piofenont alumínium-izopropiláttal redu^áknak, majd a redukciós elegyet térfogatának 15—20%-ára bepárolják, a maradékot 25%-os kénsavval kezelik, az alumínium-szulfátot tartalmazó alsó vizes fázist eltávolítják, majd a szerves fázist vákuumban bepárolják. A kapott dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2-acetamido- 1,3-propándiolt ezután víz, izopropil-alkohol és sósav 1:1:2,5 arányú elegyével forralják és ily módon dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2-amino-1,3-propándiol-hidrokloridot kapnak. A 45 084 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint p-nitro-a-acetamido-ß-hidroxi-propiofenont alumínium-izopropilát és alumínium-klór-izopropilát 1:1 arányú elegyéből álló redukálószerrel redukálnak. Az alkalmazott redukálószert alumíniumból, alumínium-kloridból, izopropil-alkoholból és triklór-etilénből állítják elő. A redukció után az izopropil-alkohol és triklór-etilén kb, 60—65%-át ledesztillálják, a maradékot vizes sósavval forralva hidrolizálják. Ily módon dl-treo-1- (p-nitro-fenil)-2-amino-1,3-propándiol-hidrokloridot nyernek. A fenti eljárások hátrányai két csoportba foglalhatók. 1. A Chloramphenicol gyártáshoz megfelelő minőségű dl-treo-l-(p-nitro-fenil)-2- -amino-1,3-propándiol készítéséhez a közbenső termékként keletkező dl-treo-1- (p-nitro-fenil) - -2-acetamido-1,3-propándiol és dl-treo-1-(p-nitro-fenil) -2-amino-l ,3-propándiol izolálására van szükség. Ez egyrészről veszteségeket okoz, másrészről a kapacitáskihasználást rontja. 2. A redukció után kapott reakcióelegy számos olyan szennyezést tartalmaz, amelyet szerves oldószer segítségével oldatban kell tartani. Ez — különösen ipari méretekben végzett gyártás esetében — jelentős oldószerveszteségeket okoz, minthogy a melléktermékeket tartalmazó oldószer regenerálása megnyugtatóan nem végezhető el. További hátrány a szennyezett használt oldószer csatornábajuttatásából adódó környezeti ártalom; a szennyezett oldószer elöntésére az egyre szigorúbb környezetvédelmi rendelkezések miatt nincs is lehetőség. Az üzemi tapasztalatok szerint továbbá előfordul, hogy a szerves oldószer jelenléte ellenére kátrányszerű melléktermékek válnak ki, amelyek a kívánt termék feldolgozását nehezítik, illetve a terméket szennyezik. Találmányunk célkitűzése az ismert eljárás hátrányainak kiküszöbölése és olyan, ipari méretekben is kedvezően megvalósítható dl-treo-1-(p-nitro-fenil)-2-amino-l,3-propándiol-hidroklorid előállítási eljárás kidolgozása, amelynek során ezt a hasznos gyógyszeripari közbenső terméket egyetlen lépésben állítjuk elő és a redukció során keletkező melléktermékek oldatban tartásához a nagytérfogatú szerves oldószerek alkalmazására nincs szükség. Találmányunk tárgya eljárás dl-treo-1-- (p-nitro-fénil)-2-amino-l,3-propándiol-hidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
