199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
HU 199394 B 16 (E)-2-szek-butil-3-fluor-allil-ámin, 3-metil-valeriánsavból előállítva; olvadáspont 236°C. Elemanalízis a C7HMFN HCI képletre: talált: C, 49,65; H, 8,72; N, 8,64%. számított: C, 50,15; H, 9,01; N, 8;35%. (E) -2-butil-3-fluor-allil-amin, hexánsavból előállítva; olvadáspont 141°C. Elemanalízis a C7HUFN HCI képletre: talált: C, 50,17; H, 8,78; N, 8,31%. számított: C, 50,15; H, 9,01; N,-8,35%. (E) -2-hexil-3-fluor-allil-amin, oktánsavból előállítva; olvadáspont 141°C. Elemanalízis a C9H,gFN HCI képletre: talált: C, 55,24; H, 9,00; N, 7,08%. számított: C, 55,23; H, 9,27; N, 7,15%. (E) -2-heptil-3-fluor-allil-amin, nonánsavból előállítva; olvadáspont 129°C. Elemanalízis a C10H20FN HCI képletre: talált: C, 57,11; H, 9,70; N, 7,11%. számított: C, 57,27; H, 10,09; N, 6,67%. 15 8. példa 2-(terc-butoxikarbonil)-tridekánsav-etilészter 4,36 g, 50%-os olajos diszperzióban és 18,83 g etil-malonsav terc-butilésztert 150 ml tetrahidrofuránban összekeverünk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd jeges-sós . fürdőben lehűtjük. 23,52 g undecil-bromid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá és a keverést hűtés közben 1 óra hosszat, majd szobahőfokon egy éjszakán át folytatjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, majd az elreagálatlan kiindulási anyagokat desztillációval eltávolítjuk: a maradék a kívánt malonsavészter, kevés dialkilezett anyag kiséretébén. 9. példa (E)-2-undecil-3-fluor-allil-amin 2- (terc-butoxikarbonil) -tridekánsav etilésztert allil-aminná alakítunk, a 3., 4., 5., 6. és 7. példákban leírt módon. I. Olvadáspont: 140°C. Elemanalízis a C,4H28FN HCI képletre: talált: C, 63,17; H, 10,75; N, 5,25%. számított: C, 63,25; H, 11,00; N, 5,27%. 5 NMR (D20) 0,80 (m, 3H), 1,3 (m, 18H), 2,20 (m, 2H), 3,50 (d, J=3 Hz, 2H), 6,93 (d, J=82 Hz, 1H) 10 10. példa MAO-gátlás — in vitro vizsgálat Az (I) általános képletü vegyületek MAO-gátló hatását in vitro A. Christmas és társai (Br. J. Pharmacol. 45, 490 (1972)) módszere 15 szerint, patkány agyból származó, részlegesen tisztított mitochondriumokban határozzuk meg, 14 c o-tiramint vagy 14 c phenetilamint és 14 c 5-HT-t használva szubsztrátként. A vegyület MAO-gátló hatását IC8ó értékben fe- 20 jezzük ki: ez az enzim 50%-os gátláshoz szükséges mólkoncentráció. A vizsgált (I) általános képletü vegyületek ICS0 értékeit az előbb leírt módszer szerint meghatározva, az I. táblázatban foglaljuk össze. 25 Az (I) általános képletü vegyületeknek a MAO-A és MAO-B enzimeket illető szelektivitását patkány agyból származó mitochondriumokban határozzuk meg, amelyeket foszfát pufferrel (0,1 M, pH=7,2) homogenizálunk, 3Q majd frakcioháló centrifugál ásnak vetünk alá. A mitochondriumokat ugyanabban a pufferben szuszpendáljuk, a vizsgálandó vegyületet a kívánt koncentrációban hozzájuk adjuk, majd a rendszert inkubáijuk. Különböző időinterval- 35 lumokban alikvot mennyiségeket veszünk ki és a MAO aktivitást szubsztrátként 14c 5- -hidroxi-triptamin (5 HT; előnyös MAO-A szubsztrát) vagy 14c-fenetilamin (PEA; előnyös MAO-B szubsztrát) alkalmazásával 40 mérjük. A szelektivitást a MAO-B gátlás és a MAO-A gátlás hányadosával fejezzük ki (Zreika, McDonald, Bey, Palfreyman, J. Neurochem. 43, 448—453 (1984)). Az 1. táblázat adataiból jól látható, hogy a vizsgált vegyületek erőteljes MAO-gátlók és 45 néhányuk szelektív MAO-B gátló tulajdonságot mutat. Tablazat Vizsgált vegyület PEA IC 50 5 HT MAO-B szelektivitás /E/-2~izobutil-3-fluor-allil-amin 3xl0~8 2.3xl0~6 77 /E/-2-butil-3-fluor-allil-amin 2xlO“9 l.lxlO-7 55 /E/-2-hexil~3-fluor-allil-amin 7xlO~9 1.7x1 O'-7 24 /E/-2~heptil-3-fluor-allil-amin 4.5x10“9 6xl0-8 13 9
