199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
17 HU 199394 B 18 I, Táblázat (folyt.) Vizsgált vegyület IC50 ■ PEA 5 HT MAO-B szelektivitás /E/-2-izopropil-3-fluor-allil-amin 2.5xlO~6 1.7xlO"4 68 /E/-2-se c-butil-3- fluor-allil-amin 7xlO"6 1.7xl0"4 24 ,/E/-2-undecil-3-fluor-allil-amin 5xlO-7 7.5xlO"7 1.5 11. példa Ex vivo MAO-gátlás Az (I) általános képlett! vegyületek MAO-gátló tulajdonságát ex vivo az alábbiak szerint határozzuk meg: A vizsgálandó vegyületet orálisan beadjuk patkányoknak, és az állatokat a kezelés után különböző időtartamok elteltével leöljük. Az agyat eltávolítjuk és a 12. példában leírt módon mitochondrium frakciót készítünk. A MAO -gátló hatást szubsztrátként 14c p-tiramint alkalmazva határozzuk meg. A szelektivitást az előzőekben leírt módszerrel határozzuk meg, szubsztrátként vagy 14 c 5-hidroxi-triptamint (MAO-A) vagy 14c-phenetilamint (MAO-B) alkalmazva. (E)-2-izobutil-3-fluor-allil-amint vizsgálva ilyen módon, a MÀO-B gátláskor mért EDS0 érték 0,05 mg/kg, és a MAO-A gátláskor mért ED60 érték 0,8 mg/kg. 12. példa Kemény zselatin kapszulákat készítünk az alábbi összetétellel: (a) hatóanyag 5 mg (b) talkum 5 mg (c) laktóz 90 mg A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az (a) és (b) anyagok száraz porát áteresztjük egy finomlyukú szitán és jól összekeverjük őket. A port ezután kemény zselatin kapszulákba töltjük, a netto töltet kapszulánként 100 mg 13. példa Tablettákat készítünk az alábbi összetétellel: (a) hatóanyag 5 mg (b) keményítő 45 mg (c) laktóz 48 mg (d) magnéziumstearát 2 mg A laktózt az (a) hatóanyaggal és a keményítő egy részével összekeverjük, majd keményítő pasztával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk, majd összekeverjük a magnézium-stearáttal. A keveréket 100 mg-os tablettákká sajtoljuk. 10 14. példa A következő összetétellel és módon készít- 20 tünk injektálható szuszpenziót 1 ml-es ampullák intramuszkuláris injekció céljára. súly% (a) hatóanyag 0,5 (b) polivinil-pirrolidon 0,5 25 (c) lecithin 0,25 (d) víz 100,00 Az (a) — (d) anyagokat összekeverjük, homogenizáljuk és 1 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk és autoklávban 30 tartjuk 12PC-on 20 percig. Mindegyik ampulla 5 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35 1. Eljárás az (I) általános képletü, ahol R jelentése 1—13 szénatomos alkilcsoport; fluor-allil-amin-származékok vagy gyógyá-40 szatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (4) általános képletű akrilsavat vagy akrilsav -észtert — ahol Rf jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R jelentéig se a tárgyi körben megadott — valamely megfelelő redukálószerrel redukálunk és a kapott (5) általános képletű allil-alkoholt — ahol R jelentése a fenti — ftálimiddel, szukcinimiddel vagy maleinimiddel kezeljük egy triaril-50 -foszfin, előnyösen trifenil-foszfin, vagy trialkil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében, majd a kapott (6) általános képletű imido intermediert — ahol W jelentése (A), (B) vagy előnyösen (C) csoport, és R jelenté- 55 se a fenti — hasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként diizobutii-alumínium-hidridet alkalmazunk és a redukciót hexánban, tetrahidrofuránbair,. dietil-étergg ben vagy diklór-metánban, 0°C és — 20°C közötti hőmérsékleten, 2—24 óra alatt hajtjuk végre. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5) általános képletű allil-alkoholt valamely aprotikus szerves 65 oldószerben 0°C és 70°C közötti hőmérsékleten
