199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
HU 199394 B A diészter (di-sav vagy vegyes sav észter) hasítása után kapott savat valamilyen bázissal kezeljük, ekkor a sav dekarboxileződik és a halogenid ion eltávolításával létrejön a (4) általános képletű akrilsav vagy akrilsav észter, ahol R’ jelentése a fentiekben megadott, Re jejentése pedig hidrogénatom vagy 1— 4 szénatomos alkilcsoport. Hogy a termék észter (tehát Re jelentése 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport) vagy sav (Rc jelentése hidrogénatom), attól függ, hogy a hasítási reakciót az első lépésben szelektíven vagy nem-szelektíven hajtottuk-e végre. A reakciót vizes vagy nem-vizes oldószerben vezethetjük. Alkalmazhatunk erős bázisokat, mint amilyen a nátrium-hidroxid, vagy gyenge bázisokat, mint amilyen a trietil-amin vagy nátrium-hidrogénkarbonát. Ha erős bázisokat használunk, akkor vigyázni kell arra, hogy bázisfelesleg esetén a kettős kötés is reakcióba lép. A gyenge bázisok (amelyek nem hatnak a kettős kötésre) feleslegben is alkalmazhatók. A bázis, az oldószer, és a reákciókörülmények kiválasztása a szakember számára kézenfekvő módon történik. Előnyös eljárás, ha vizes nátrium-hidroxidot használunk tetrahidrofuránban, környezeti hőmérsékleten. Általában körülbelül 0—25°C közötti hőmérsékleti tartomány és 15 perctől 2 óra hosszáig terjedő reakcióidő alkalmazható. A (4) általános képletű akrilsavat vagy akrilsavés'ztert redukálva az (5) általános képletű allil-akoholt kapjuk meg, ahol R’ jelentése a fentiekben megadott. Ebben az átalakításban bármely olyan redukálószer alkalmazható, amely képes az észter funkciós csoportot vagy karbonsav funkciós csoportot a megfelelő karbinollá redukálni szelektíven, egy kettős kötés jelenlétében. Előnyös redukálószer diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAL-H) hexánban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy diklór-metánban, vagy ezek keverékében. Előnyösen, az akrilsav-metilészter tetrahidrofuránban készült oldatát körülbelül 0°C-tól —78°C-ig terjedő hőmérsékletre, előnyösen —60°C és —70°C közti hőmérsékletre hűtjük, a hexánban oldott DIBAL-H-t hozzáadjuk és az elegy hőmérsékletét hagyjuk környezeti hőmérsékletre felmelegedni. A reakcióidő ilyen körülmények között körülbelül 2—24 óra lehet. Az (5) általános képletű allil-alkoholt a kívánt allil-primer-aminná alakíthatjuk valamely olyan ismert módszerrel, amely alkalmas az allil hidroxil-csoportnak allil primer amino-csoporttá való alakítására. Egy előnyös laboratóriumi módszer szerint közvetlenül előállítjuk a (6) általános képletű amido-származékot — ahol R’ jelentése a fentiekben megadott, W jelentése pedig (A), (B) vagy előnyösen (C) csoport — majd hasítjuk az imido-csoportot a primer amin csoport kialakulása közben. A (6) általános képletű imidoszármazékot úgy állíthatjuk elő, hogy az (5) általános képletű allil-alkoholt ftálimiddel, szukcinimiddel vagy maleinimiddel kezeljük valamilyen 7 triaril-foszfin (például trifenil-foszfin) vagy trialkil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát jelenlétében, valamilyen aprotikus szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban. A reakciót körülbelül 0°—70°C hőmérsékleti tartományban hajthatjuk végre, a reakcióidő körülbelül 1—24 óra. Előnyös a környezeti hőmérséklet alkalmazása. Ezt követően az (1) általános képletű imidoszármazékokat hasíthatjuk, előnyösen hidrazinnal, valamilyen szerves oldószerben, így valamilyen alkoholban, például etanolban. A hasítást 50°—100°C hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alkalmazásával, körülbelül 30 perc — 10 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre. A hidrazinos kezelés után előnyösen valamilyen savat, például sósavat adunk a reakcióelegyhez, ekkor a termék savaddíciós sóvá alakul. Más reagensekkel is hasíthatjuk az imido funkciós csoportot. Például, az imidet valamilyen erős ásványi savval — például sósavval vagy kénsavval, vagy sósav és ecetsav keverékével — melegíthetjük. Az olefinekkel szemben reakcióképes savak, mint amilyen a hidrogén-bromid, nem alkalmazhatók. Az (I) általános képletű végtermékeket savaddíciós sók formájában ismert módon tisztítjuk és izoláljuk. Nyilvánvaló, hogy a fentiekben leírt (3) -*• (4) átalakítás geometrikus izomériát eredményez, a kialakuló allil-szén-szén kettős kötés következtében. Gyakorlatilag minden termék olyan geometrikus izomer, ahol a kettős kötéshez kapcsolódó fluoratom az R’ csoporthoz képest cisz helyzetű. Ha a másik geometriai izomert kivánjuk előállítani, a (6) általános képletű imido-származék előállításnál leírt eljárást alkalmazzuk, ahol a fluoratom az R’ csoporthoz képest cisz térállású, és'ezt követően halogénezzük a kettős kötést, majd dehalogénezünk a kettős kötés visszaalakítása céljából, de a végtermékben a fluoratom és az R’ csoport egymáshoz képest transz helyzetű. Ezt az izomer átalakítást például úgy hajthatjuk végre, hogy a cisz (6) vegyületet brómmal reagáltatjuk metilén-kloridban, fénymentes körülmények között, majd ezt követően kálium-jodiddal, acetonban, de brómozunk. A kapott transz (6) vegyületet a fent leírt módon alakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté. A (2) általános képletű diészterek vagy ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből ismert módszerekkel, vagy azok nyilvánvaló módosításával állíthatók elő. A diészterek előállíthatok valamilyen (9a) vagy (9b) általános képletű megfelelő karbonsavészter acilezésével is. A (9a) és (9b) általános képletű vegyületekben R’, R„ és Rj jelentése a fentiekben megadott. A (9a) vagy (9b) általános képletű vegyületek .acilezési módszerei ismertek. Egy módszer szerint az észtert valamilyen nem-nukleofil erős bázissal kezeljük a karbanion keletkezése céljából, majd a karbaniont egy megfelelő acilezőszerrel kezeljük. Az ehhez 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
