199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
HU 199394 B használható megfelelő erős bázisok az irodalomban ismertek és az előzőekben a (2) általános képletű diészter anionjának képzésekor írtuk le részletesen ezeket. Előnyös bázis a lítium-diizopropil-amid. Acilezőszerként bármely közönséges acilezőszer alkalmazható. Előnyösen valamilyen (10a) vagy (10b) általános képletű — ahol Ra és R» jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése pedig klór- vagy brómatom — reakcióképes hangyasav alkilészter halogenid. Egy előnyös acilező eljárás szerint valamely (9a) vagy (9b) általános képletű észtert valamilyenbázissal (például lítium-diizopropil-amiddal) kezelünk szerves oldószerben (például THF-ban, dimetil-éterben, acetonitrilben, DMF-ban, DMSO-ban vagy dioxánban), alacsony hőmérsékleten (például körülbelül —30° és —78°C közötti, előnyösen —65°C — —78°C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő 5 perc és 2 óra közötti, előnyösen körülbelül 1 óra. Az acilezési reakciót végrehajthatjuk úgy, hogy a hangyasavészter halogenidet a karbaniont tartalmazó lehűtött reakcióelegyhez adjuk és hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. Az acilezés reakcióideje körülbelül 4—24 óra, előnyösen 16 óra. A (2) általános képletű diésztereket egy alternatív módszerrel is előállíthatjuk. E szerint, valamely (11) általános képletű malonsav diésztert — ahol Ra és R& jelentése a fentiekben megadott — valamilyen (12) általános képletű alkilezőszerrel — ahol R és Q jelentése a fentiekben megadott — alkilezünk. Az alkilezést két lépésben hajtjuk végre, az első lépésben a (11) vegyületet valamilyen erős bázissal kezeljük a karbanion keletkezése céljából, és a második lépésben a karbaniont kezeljük a2 alkilezőszerrel. Az előbb tárgyalt malonsavészter alkilezési módszerek jól ismertek az irodalomban. Az előzőekben leírt eljárásokkal előállított vegyületeket izolálhatjuk önmagukban, vagy savaddíciós sók formájában. A savaddíciós sókat ismert módon a szabad vegyületté alakíthatjuk, például úgy, hogy valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy alkoxiddal kezeljük őket; de kezelhetjük őket alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy hidrogénkarbonáttal; trialkil-aminnal; vagy valamilyen anioncserélő gyantával is. A savaddíciós sókat ismert módon más savaddíciós sókká is átalakíthatjuk. Így például, egy szervetlen sav sóját valamely sav nátrium-, bárium- vagy ezüst sójával kezelhetjük valamilyen megfelelő hígítószerben, amelyben a szervetlen só oldhatatlan és így eltávolítható a reakcióközegből. A savaddíciós sókat más savaddíciós sókká anioncserélő készítményekkel való kezeléssel is átalakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak, in vivo és in vitro MAO-gátló hatást mutatnak. Alkalmasak pszichológiai rendellenességek, így főként a depreszszió kezelésére és használatosak a Parkinson 6 9 szindróma kezelésére is. A depresszió kezelésében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a klinikai gyakorlatban használt ismert MAO-gátlókhaz, így a phenelzinhez és tranilciprominhoz hasonló módon alkalmazhatjuk. Meglepő módon számos (I) általános képletű vegyület főként in vitro MAO-B gátló tulajdonságot mutat, s ez a szelektivitás megfelelően kis dózisoknál in vivo is jelentkezik: ezek a vegyületek a MAO-B gátlás mellett gyakorlatilag nem mutatnak MAO-A gátló tulajdonságot. Olyan dózisszinteknél, ahol ezek a vegyületek jó MAO-B gátló hatást mutatnak, nem jelentkezik jelentős „sajt effektus“. Így, hasonlóan az ismert szelektív MAO-B gátlóhoz, az L-deprenilhez, a fenti vegyületeket alkalmazhatjuk megfelelő dózisokban a depresszió kezelésében, vagy a Parkinson-kór kezelésében az L-DOPA hatásossá tételére, jóval kisebb mellékhatás kockázat mellett. Ha a találmány szerinti vegyületeket a depresszió kezelésében alkalmazzuk, az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa a szóban forgó vegyület milyenségétől, a depresszió komolyságától és természetétől, valamint a szóban forgó kezelendő személytől függően változik. Általában jó eredményeket lehet elérni körülbelül 5 mg — körülbelül Í00 mg közti napi hatóanyagmennyiség rendszeres beadásával. A kezelést célszerű alacsonyabb dózisokkal elkezdeni és a dózisszintet addig emelni, amíg a kívánt hatást el nem érjük. Amint fentebb említettük, az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk a Parkinson szindróma kezelésében exogén dopával, főként L-dopával és egy perifériásán ható dekarboxiláz gátlóval, így karbidopával együtt adva. Az (I) általános képletű vegyületek L-dopával együtt beadva kiemelik az L-dopa hatását és így kisebb L-dopa dózisokkal, kevesebb mellékhatással érhető el hatásos Parkinsonizmus elleni terápia. Az (I) általános képletű vegyületek úgy teszik hatásossá az L-dopát, hogy megakadályozzák a dopaminnak az agyban a monoamin oxidáz enzim hatására bekövetkező oxidativ dezamineződését. A Parkinsonizmus kezelésében az L-dopa terápiás hatásának kiemelése céljából adva a vegyületeket, a hatásos dózis olyan kell legyen amely képes blokkolni a dopamin oxidációt. A.hatásos dózis függ a szóban forgó vegyülettől, a vele közösen beadott L-dopa mennyiségtől, a beadás módjától és a kezelni kívánt tünetek komolyságától. A kezelést célszerű alacsonyabb dózisokkal kezdeni és addig emelni, amíg a kívánt L-dopa hatásosságot el nem érjük. Amikor egymagában adjuk be az L-dopát a Parkinson szindróma kezelésének céljából, a kezdő dózis 0,1—1 g között van naponta, ezt aztán fokozatosan, 3—7 nap alatt körül-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
