199394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin monoamin-oxidáz inhibitorok előállítására
HU 199394 B bad bázis formáikkal összehasonlítva magasabb olvadáspontúak és kémiailag- stabilabbak. Az (I) általános képletű vegyületek például az alábbiak lehetnek: 2-izobutil-3-fluor-allil-amin, 2-izopropil-3-fluor-allil-amin, 2- (9-oktadecenil) -3-fluor-allil-amin, 2-szek-butil-3-fluor-allil-amin, 2-butil-3-fluor-a!lil-amin, 2-hexil-3-fluor-allil-amin, 2-heptil-3-fluor-allil-amin. Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyös a 2-izobutil-3-fluor-allil-amin, még előnyösebb annak „E“ izomer formája. Az (I) általános képletű új vegyületeket az irodalomban ismert módokon állíthatjuk elő Például az alábbi irodalmakban leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő: 4 454 158 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; vagy McDonald és tsai., J. Med. Chem., 28, 186 (1985). Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során először előállítjuk a (2) általános képletű diésztert, ahol R jelentése 1 — 13 szénatomos alkilcsoport, vagy annak funkcionális ekvivalense, Ra jelentése terc-butil-, benzil-, difenil-metilvagy trifenil-metil-csoport; és R» jelentése 1—4 szénatomos alkil-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil - csoport, azután ezt valamilyen erős bázissal kezeljük. Az erős bázis valamilyen nem nukleofil bázis kell legyen és elég erősnek kell lennie ahhoz, hogy a karboxil-csoportokkal szomszédos metil-gyökön lévő protont eltávolítsa. Megfelelő erős bázisok lehetnek például valamilyen alkil-lítium (például n-butil-lítium), valamilyen aril-lítium (például fenil-lítium), valamilyen lítium-dialkil-amid (például lítium-diizopropil-amid), nátrium- vagy lítium-amid, valamilyen fém-hidrid (például nátrium- vagy kálium-hidrid), fém-alkoholát (például nátriumvagy kálium-terc-butoxi), vagy lítium- vagy dilítium-acetilid. A diészter és a bázis közötti reakciót valamilyen aprotikus szerves oldószerben, mint amilyen a tetrahidrofurán (THF), dietil-éter, dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetoxi - etán, vagy dioxán, vagy ezen oldószerek kevérékében, körülbelül 0—70°C közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 5 perc és 2 óra között van. Előnyös bázisok a karbanion képzéshez: nátrium-hidrid dimetoxi-etánban, kálium-terc-butoxid/n-butil-lítium tetrahidrof uránban, vagy nátrium-terc-butoxid tetrahidrofuránban A diészter aniont ezután valamilyen halo-metilező szerrel kezeljük: ilyen például a klór-difluor-metán (CHC1F2), bróm-difluor-metán (CHBrF2), és a jód-difluor - metán (CHF2J). A (2) általános képletű diészter karbanionjáriak halo-metilezését in situ végrehajthatjuk oly módon, hogy a megfelelő halo- 4 5-metilező szert hozzáadjuk az anionhoz körülbelül 0—70°C hőmérsékleten és körülbelül 1—24 óra hosszat, előnyösen körülbelül 1— 2 óra hosszat állni hagyjuk a, reakcióelegyet. A reakciópartnerek reakciókészségétől függően a halo-metilező szert beadhatjuk magasabb (körülbelül 40°C) hőmérsékleten, és a reakcióelegyet hagyhatjuk lehűlni szobahőfokra, amíg a reakció végbemegy, de eljárhatunk úgy is, hogy a halo-metilező szert szobahőmérsékleten adjuk a diészter anionhoz. A kapott (3) általános képletű fluorozott diésztert, ahol R’, R„ és R» jelentése a fentiekben megadott, savas hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel hasítjuk, ily módon egy vagy két észtercsoportot (-COORa, vagy -COOR») szabad karbonsavcsoporttá alakítva. Az, hogy csak egy vagy mindkét észter csoport hasítása végbemegy-e, függ az észter csoportok természetétől és a hasítási reakció paramétereitől. Ha csak egy észter csoportot kívánunk lehasítani, előnyös, ha olyan vegyes észtert hasítunk, ahol az R„ és R* csoportokat úgy választjuk meg, hogy a -COORa észtercsoport szelektíven lehasadjon, míg a -COOR» észtercsoport változatlan maradjon. A szelektíven lehasítható észtercsoportok kiválasztása és a szelektív hasítási módszerek az irodalomban ismertek és a szakember számára nyilvánvalóak. A diészter szelektív hasítása céljából előnyös olyan vegyes diésztert alkalmazni, ahol Ra jelentése terc-butil-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport és R* jelentése 1—4 szénatomos egyenesláncú alkil-csoport, így metit-, etil-, propil- vagy n-butil-csoport. A -COORa általános képletü észtercsoportot szelektíven hidrolizálhatjuk oly módon, hogy valamilyen szerves vagy szervetlen savval kezeljük adott esetben oldószer jelenlétében, körülbelül 0—25°C hőmérsékleten. A reakcióidő körülbelül 1—10 óra. Előnyös a hidrolízist környezeti hőmérsékleten végrehajtani. A hidrolízishez alkalmazott sav kiválasztása nem kritikus, azonban az fontos, hogy olyan savat válasszunk, amelyet könnyen eltávolíthatunk a hidrolízis végrehajtása után. Előnyös a trifluor-ecetsav alkalmazása, mivel alacsony forráspontja lehetővé teszi a könnyű eltávolítást. Ha R» jelentése 1—4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, Ra jelentése pedig benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport, a -COORa általános képletű észtercsoportot szelektíven katalitikus hidrogenolízissel hasíthatjuk, ismert módszerek alkalmazásával. Végrehajthatjuk például a katilitikus hidrogenolízist hidrogén atmoszférában, valamilyen katalizátor, például csontszenes palládium jelenlétében, környezeti hőmérsékleten, 1—48 óra alatt. Az észter csoportokat megválaszthatjuk úgy is, hogy mindkét csoport egyszerre lehasadjon savas hidrogenolízissel vagy katalitikus hidrogenolízissel. így, ha mindkét észtercsoportot egyszerre kívánjuk lehasítani, Ra és R» jelentése célszerűéi! terc-butil-, benzil-, difenil- vagy trifenil-metil-csoport kell legyen. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
