199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B C. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárást használva. A kapott oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 míllimól), majd 2,2,4-trimetil-pentánoil-kloriddal (5,4 g, 30 millimól), végül 30 perc múlva az utóbbi további két részletével (2,7 g, 15 millimól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 1,5 óráig keverjük, ekkor a reakció a TLC elemzés szerint teljesen végbement. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva és a terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benziI-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil) -N’- (2,2,4-trimetil-pentanoil)-R-l,l-diamino-etánt (9,4 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 98—101°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket (9,0 g) jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többszőr liofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-(2,2,4-trimetil-pentanoil)-l,l-diamino - -etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 120°C (bomlás). Édesség = 50—75 X szacharóz. 11. példa N-(L-Aszpartil)-N’-(trimetil-dklohexán-karbonil )-R-1,1 -diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”=trimetil-ciklohexil) A. 2,6-Dimetil-ciklohexanont (35 g, 0,277 mól) éterben (200 ml) oldunk, lehűtjük —78°C-ra és kétszeres feleslegben éteres metil-magnézium-bromid-oldattal (2,8 mólos, 198 ml) kezeljük. A reakcióelegyet —78°C- on 3 óráig keverjük, majd 0°C-ra felmelegítjük és a reakciót vízzel a sóoldattal óvatosan leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (MgS04) és az étert csökkentett nyomáson lepárolva 1,2,6-trimetil-ciklohexanolt (32,2 g) kapunk. B. 1,2,6-Trimetil-ciklohexanoIt (32,2 g, 0,226 mól) hangyasavban (981%, 46 g, 1 mól) oldunk és az oldatot cseppenként hangyasav (90 t%, 3 ml) és kénsav (90 t%, 270 ml, 4,86 mól) jéghideg oldatához adjuk. A hozzáadás folyamán az oldat erősen habzik. További 1 órás keverés után a reakcióelegyet darált jégre (2 kg) öntjük és a 10. példa A. részében leírt módon feldolgozzuk. A trimetil-ciklohexánkarbonsav kitermelése 29,9 g. C. A B. részben leírtak szerint kapott terméket (29,9 g, 0,176 mól) óvatosan feles mennyiségű tionil-kloridhoz (65 ml) adjuk és az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott trimetil-ciklohexánkarbonil-kloridot (25,5 g) további tisztítás nélkül használjuk. D. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-biszítrifluor- 10 17-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárással. A képződött oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól) és trimetil - ciklohexánkarbonil - kloriddal (6,15 g, 30 millimól), majd az utóbbi további adagjával (3 g) kezeljük 30 perc múlva. Amikor a TLC elemzés szerint a reakció teljesen végbement (3 óra), a reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk. A terméket etil-acetát/hex;án elegyből kristályosítva N-(N*-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’- (trimetil-ciklohexánkarbonil) -R-1,1 -diamino-etánt (8,6 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. E. A D. rész szerint kapott terméket (8 g) jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-trimetil-ciklohexánkarbonil-R-1,1 -diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel. Édesség=25—50 x szacharóz. 18 12. példa N-( L-Aszpartll)-N’-( 1,1-diciklopropil-acetil)-R-1,1-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =diciklopropil-metil) A. Metil - trifenil - foszfónium - bromidot (116 g, 0,325 mól) vízmentes éterben (600 ml) szuszpendálunk, lehűtjük —10°C-ra és hexános n-butil-lítium-oldattal (2,2 mólos, 175 ml) kezeljük. A keveréket 5 percig keverjük, majd diciklopropil-keton (35,6 g, 0,325 mól) éterrel (100 ml) készült, 0°C-ra lehűtött oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még 2 óráig keverjük. Kezdetben kis részletekben vizet (1000 ml) adunk hozzá és a keveréket a csapadék feloldódásáig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (MgS04) és az oldószert csökentett nyomáson lepároljuk. A szilárd anyagot (trifenil-foszfin-oxid) tartalmazó maradékot elválasztjuk az olajtól, kevés éterrel mossuk, és az egyesített éteres/szerves maradékot frakcionálva diciklopropil-etilént (6,5 g) kapunk, mely gázkromatográfiával (GC) vizsgálva tiszta; forráspontja légköri nyomáson 130°C. B. Diciklopropil-etilént (19 g, 0,176 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldunk háromnyakú lombikban, nitrogéngáz alatt és tetrahidrofuránnal készült borán-tetrahidrofurán-oldattal (1 mólos, 210 ml) kezeljük. A keveréket szobahőmérsékleten.4 óráig keverjük, majd óvatosan (habzás következik be) 3n nátrium-hidroxid-oldat. (30 t%, 60 ml) adunk hozzá. Ezután vizes hidrogén-peroxid-oldatot (30 t%, 60 ml) csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy visszafolyatást tartsunk fenn. A hozzáadás befejezése után a keveréket visszafolyatás közben még 30 percig forraljuk, utána lehűtjük és a vizes fázist nátriüm-kloriddal telítjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk (MgS04) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
