199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B és csökkentett nyomáson bepárolva mennyiségi kitermeléssel 2,2-diciklopropil-etanolt kapunk, mely GC szerint tiszta. (A termék le is desztillálható, forráspontja 99°C (3,332-•1Ö3 Pa.) C. A B. részben leírt módon kapott terméket (16 g, 0,127 mól) éterben (300 ml) oldjuk és az oldatot tömény kénsavban (120 ml) oldott kálium-bikromát (60 g) és jeges víz (600 ml) keverékéhez adjuk. Az azonnal megfeketedett reakciókeveréket szobahőmérséleten 1 óráig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk (3x), szárítjuk (MgS04) és az étert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot desztillálva GC szerint tiszta 1,1-diciklopropil-ecetsavat (10,3 g) kapunk; forráspont 130—141°C (3,332- -103 Pa.) D. A C. részben leírtak szerint kapott terméket (10 g, 71 millimól) vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk (25 ml) és feles mennyiségű tionil-kloriddal (25 ml) kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, ekkor GC szerint a savkloriddá való átalakulás teljesen végbement. Az oldószert és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepárolva mennyiségi kitermeléssel 1,1-diciklopropil-acetil-kloridot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. E. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (8,54 g, 20 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárás alkalmazásával. A kapott oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (16 g, 160 millimól) kezeljük, majd cseppenként 1,1-diciklopropil-acetil-kloridot (4,7 g, 30 millimól) adunk hozzá. Csaknem azonnal csapadék képződik és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Ezután vizet és kloroformot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), 3n vizes sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás (Na2S04) után az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a szilárd maradékot etil-acetátból kristályosítva N-(Na-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-(1,1 -diciklopropil-acetil) -R-1,1 -diamino-etán t (6,5 g) kapunk, mely TLC szerint megfelel a megadott szerkezetnek. F. Az E. részben leírt módon kapott terméket jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva és a maradékot etanol/víz elegyből kristályosítva N-(L-aszpartil) - N’- ( 1,1 -diciklopropil-acetil) -R-1,1 -diamino-etán t (1,0 g) kapunk; olvadáspont 209—210°C. Édesség=500—700 x szacharóz. 13. példa N-(L-Aszpartil)-N’-(2,5-dimetil-clklopentánkarbpnil )-R-l, 1 -diamino-etán 19 (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2,5-dimetil-ciklopentil) A. Fémnátriumot (16 g, 0,7 mól) argongáz alatt abszolút etanolban (500 ml) oldunk szükség szerint hűtést alkalmazva, hogy a hőmérsékletet 70°C alatt tartsuk. Az oldatot lehűtjük és újra lepárolt dietil-malonátot (54,3 g, 0,362 mól) csepegtetünk hozzá szükség esetén hűtés közben, majd egy adagban 2.5- dibróm-hexánt (85 g, 0,348 mól) adunk hozzá. A reakciókeveréket éjszakán szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a keveréket csökkentett nyomáson térfogatának felére bepároljuk, vizet (500 ml) adunk hozzá és a keveréket éterrel (3X200 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat szárítjuk (Na2SÓ4), szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva dietil-2,5-dimetil-ciklopentán - 1,1 - dikarboxilátot (35 g) kapunk, mely GC szerint homogén. B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (35 g, 0,145 mól) abszolút etanolban (300 ml) oldott kálium-hidroxidhoz (55 g) adjuk és a keveréket éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízben (500 ml) oldjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal (200 ml) extraháljuk, pH 1-ig megsavanyítjuk (tömény sósavoldat) és éterrel (3X200 ml) extraháljuk. Az egyesített kivonatokat In sósavoldattal mossuk és szárítjuk (Na2S04). Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradt olajat pentánnal eldörzsöljük a kristályosodás megindítása céljából. A terméket leszűrve és vákuumban megszárítva 2,5-dimetil-ciklopentán-l,l - dikarbonsavat (10,5 g) kapunk, mely GC szerint homogén. C. A B. részben leírt módon kapott terméket argongázáramban 1,25 óráig 230°C-on melegítjük (10,5 g, 56 millimól). A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, színtelenítjük (Norit A) és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olaj álláskor kikristályosodik; GC szerint tiszta 2,5-dimetil-ciklopentánkarbonsavat (6,3 g) kapunk, olvadáspontja 45°C. D. A C. rész szerint kapott terméket (6,3 g, 48 millimól) tetrahidrofurán/tionil-klorid 1:1 elegyben (100 ml) oldjuk és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva mennyiségi kitermeléssel 2.5- dimetil-ciklopentánkarbonil-kloridot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. E. N°-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (8,6 g, 20 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárással. A kapott oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), majd 2.5- dimetil - ciklopentánkarboni! - kloriddal (4,8 g, 30 millimól) kezeljük (az utóbbi vegyületet cseppenként, 5 perc alatt adjuk a kell 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
