199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B leírt eljárással. A képződött oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), majd 2-metil-ciklohexán-karbonil - kloriddal (5,5 g, 35 millimól) kezeljük. A reakció lefolyását TLC-vel követjük. További két alikvot (3—3 g) savkloridot kell hozzáadnunk a reakció teljességének biztosítása céljából. A reakciókeveréket a szokásos módon dolgozzuk fel, a terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk (kitermelés=10,0 g), majd szilikagélen kromatografáljuk 5 t% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kapott N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-(2-metil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etán 8,0 g) TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. C. A B. pont szerint kapott terméket (8,0 g) jégecetben (2Ö0 ml) 10 t% Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-(2-metil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 203— 204°C. Édesség= 150—250 x szacharóz. 15 8. példa N-(L-Aszpartil)-N’-(l-metil-ciklohexán-karbonil)-R-l,l-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= = l-metil-ciklohexil) A. 1-Metil-ciklohexánkarbonsavat (50 g, 350 millimól) savkloriddá alakítunk át feles mennyiségű tionil-kloriddal (75 ml) szobahőmérsékleten kezelve. A tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot vákuumban desztillálva 1-metil-ciklohexánkarbonil-kloridot (49 g) kapunk. B. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-(bisz/trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa A. részében leírt eljárással. A képződött oldatot káliumhidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), majd 1-metil-ciklohexánkarbonil-kloriddal (5,5 g, 35 millimól), végül az utóbbi további két alikvotjával (3—3 g) kezeljük 3 órán át. Amikor a TLC elemzés szerint a reakció teljesen lezajlott, a reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 5't% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. N- (N^-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil) -N’- ( 1-metil-ciklohexánkarbonil ) - -R-l,J-diamino-etánt (8,2 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. C. A B. rész szerint kapott terméket jégecetben (200 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N- (L-aszpartil) -N’- ( 1 -metil-ciklohexánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 142— 143°C. Édesség=35—50 x szacharóz. 9* példft N-( L-Aszpartil )-N’-( 1 -metil-cikiopropán-karbonil)-R-1,1-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”=l -metil-ciklopropil) A. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezelünk az 5. példa Árrészében leírt eljárást alkalmazva. A képződött Oldatot kálium-hidrogén-karbonáttal (20 g, 200 millimól), maid l-metil-ciklopropánkarbonil-kloriddal (5,65 g, 35 millimól), végül az utóbbi két további alkvotjával (2—2 g) kezeljük 3 óra alatt. Amikor a reakció a TLC elemzés szerint teljesen végbement, a reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk. A terméket etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N- (N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N-(l-metil-ciklopropánkarbonil) - R-1,1-diamino-etánt 78 g) kapunk, amely TLC szerint homogén; olvadáspont 120—123°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket (7 g) jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N-(L-aszpartil) -N’- ( 1 -metil-ciklopropán-karbonil) -R-1,1 - -diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 134—135°C. Édesség = 10—25 X szacharóz. 10. példa N-(L-AszpartiI)-N’-(2,2,4-trlmetil-pentanoil ) - R-1,1-diám ino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”=l ,1,3-trimetil-butil) A. 2,4-DimetiI-3-pentanolt (29 g, 0,25 mól) hangyasavban (98 t%, 46 g, 1 mól) oldunk. Az oldatot cseppenként, 1 óra alatt gyors keverés közben hangyasav (98 t%, 3 ml) és tömény kénsav (270 ml) jéghideg elegyéhez adjuk. A hozzáadás alatt a reakciókeverék erősen habzik; további 1 óráig 10— 20°C-on keverjük. A keveréket jégre (1 kg) öntjük és a kapott oldatot hexánnal (3 X X200 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2n kálium-hidroxid-oldattal (2 X X200 ml) és jéggel (50 g) extraháljuk, és a vizes kivonatokat hexánnal (100 ml) mossuk. A vizes fázist megsavanyítjuk (pH 2) és a terméket hexánnal (3 X 200 ml) kivonjuk. A szerves oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (MgS04), az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot ledesztillálva 2,2,4-trimetil-pentánsavat (36 g) kapunk. B. Az A. részben leírt módon kapott terméket (36 g) feles mennyiségű tionil-kloriddal (50 ml) kezeljük és a keveréket éjszakán át- szobahőmérsékleten keverjük. A tionil-klóridot csökkentett nyomáson lepárolva és a terméket vákuumban ledesztillálva 2,2,4-trimetil-pentanoil-kloridot (35 g) kapunk. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
