199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B (1 általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =fenil) A. N- (N°-Benzil-oxi-kprbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-R-l,l-diamino-etán-hidrokloridot (1. példa, C. pont) (5,2 g, 12 millimól) szobahőmérsékleten tetrahidrof uránban (100 ml) oldunk. Trietil-amint (1,68 ml, 12 millimól), majd benzoil-kloridot (1,62 g, 12 millimól), végül újabb ekvivalens trietil-amint (1,68 ml) adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 3 óra múlva TLC alapján a reakció még nem teljes és ezért további trietil-amin (1,15 ml) alikvotot adunk hozzá és az .elegyet. szobahőmérsékleten még 1 óráig keverjük. Utána a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban (körülbelül 1000 ml) oldjuk és a szokásos módon extraháljuk. (Ez az eljárás nehéznek bizonyúlt az emulzió- és csapadékképződés következtében.) A szerves fázist szárítjuk (MgS04), csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil ) -N’-benzoil-R-1,1 -diamino-etánt (1,5 g) kapunk, mely TLC alapján homogén. A termék NMR spektruma alátámasztja a megadott szerkezetet. B. Az A. pont szerint kapott terméket (1 g) jégecetben (50 ml), 10 t% Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva N-(L-aszpartil)-N’-benzoil-R-1,1- -diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel. Édesség=5—20 x szacharóz. 5 13 5. példa N-(L-Aszpartil)-N’-(2-norbornánkarbo -nil)-R-l,l-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2-norbornil) A. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. pont) (10,7 g, 25 millimól) acetonitril/víz (1:1) elegyben szuszpendálunk (200 ml) és jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-ot (12 g, 28 millimól) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük (2 óra alatt homogén oldatot kapunk), majd norbornán-2-karbonil-kloriddal (10 g, 63 millimól) és kálium-hidrogén-karbonáttal (12 g, 120 millimól) kezeljük. Szobahőmérsékleten 2 óráig keverve TLC szerint a reakció teljesen végbement; a terméket extraháljuk és szokásos módon feldolgozzuk. Szárítás (MgS04) után a szerves fázist szárazra pároljuk csökkentett nyomás alatt. A maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N-(N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-(2-norbornänkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (10,3 g) kapunk, mely TLC alapján homogén; olvadáspont 127—130°C. A termék NMR spetkruma megegyezik a megadott szerkezettel. B. Az A. részben leírtak szerint kapott terméket (9 g) jégecetben (200 ml) 10 t% Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. 8 Vízből többször liofilizálva N-(L-aszpartil) - -N’-(2-norbornánkarbonil)-R-l,l - diamino-etánt kapunk kvintitatív kitermeléssel; olvadáspont 177—178°C. Edesség=75—100 x szacharóz. 14 6. példa N-( L-Aszpartil )- N'-( 1 -adamantán karbonil )-R-l ,1 -diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= = l-adamantil) A. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. pont) (8,54 g, 20 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-tal kezeljük az 5. példa A. pontjában leírt eljárást alkalmazva. A kapott oldatot 1-adamantánkarbonil-kloriddal (6 g, 30 millimól) és kálium-hidrogén-karbonáttal (15 g, 150 millimól) kezeljük és szobahőmérsékleten 4 óráig keverjük. Szokásos feldolgozás után olaj alakú nyersterméket kapunk, melyet szilikagél-kromatográfiával tisztítunk, kloroform/hexán (3:1) eleggyel eluálva. Olaj alakjában N- (N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-(l-adamantánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (2,5 g) kapunk, mely TLC szerint homogén. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. B. Az A. pont szerint előállított terméket (2,0 g) jégecetben (50 ml) 10 t% Pd/C felett szokásos módon hidrogénezzük. Vízből való többszöri liofilizálás után N-(L-aszpartil)-N’- (l-adamantánkarbonil)-R-l.l-diamino-etánt kapunk mennyiségi kitermeléssel; olvadáspont 174—175°C. Édesség=5—15 x szacharóz. 7. példa N-(L-Aszpartil)-N’-(2-metil-ciklohexán-karbonil)-R-l,l-diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2-metil-ciklohexil) A. Vízmentes metanolban (300 ml) oldott kálium-hidroxidhoz (27 g, 0,48 mól) etil-2- -metil-ciklohexánkarboxilátot (50 g, 0,295 millimól) adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben újra feloldjuk, az oldatot éterrel (3X200 ml) extraháljuk, megsavanyítjuk (pH<2) és éterrel ismét extraháljuk (3X200 ml). Az egyesített szerves kivonatokat végül vízzel mossuk, szárítjuk (MgSOJ és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 2-metil-ciklohexánkarbonsav nyersterméket a savkloriddá alakítjuk tionil-kloriddal (100 ml) szobahőmérsékleten 30 percig kezelve. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot desztillálva (vákuumban) 2-metil-ciklohexánkarbonil-kloridot (33 g) kapunk. B. N“-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) (10,7 g, 25 millimól) jód-benzol-bisz(trifluor-acetát)-ta! kezelünk az 5. példa A. részében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
