199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B oldószerben, mint tetrahidrofuránban is végrehajtható, ekvivalens mennyiségű szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében. A védett édesítőszármazék (VIII) szükség esetén szokványos technikákkal, mint átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztítható. A szintézis végső műveletében a védett édesítőszer (VIII) védőcsoportjait alkalmas körülmények között eltávolítva a végső geminális diamino-alkán-származék édesítőszert (I) kapjuk. A védőcsoportmentesítéshez alkalmazott körülmények a használt védőcsoportok, azaz X és Y természetétől függnek. Mint fentebb vázoltuk, ha az előnyös benzil-oxi-karbonil- és benzil-védőcsoportok kombinációját alkalmazzuk, a védőcsoport eltávolítást hidrogenolízissel t -105—10* 105 Pa nyomáson hajthatjuk végre nemesfém-katalizátor, mint Pd vagy Pt jelenlétében. Ha a molekulaként tartalmaz és más védőcsoport-kombinációt alkalmazunk, lehasításukhoz hidrolitikus eljárásokat kell használni. Például ha 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil- és benzilcsoportot használunk, a védőcsoportok egyidejűleg hasíthatok lúgos hidrolízissel, például vízmentes metanolban oldott kálium-hidroxid feleslegével kezelve. Bár az így kapott végső édesítőszer (I) alapvetően tiszta, kívánatos például átkristályosítással tovább tisztítani. Egy másik úton (2. reakcióvázlat) a geminális diamino-alkán-származékokat (I) úgy állíthatjuk elő, hogy az aminosavszármazékot (III) először alkalmas R”COCl általános képletű savkloriddal kezeljük. Mint fentebb leírtuk, az aminosav-származék (III) szabad aminosav (Z=H) vagy karboxilvédett származék lehet. Előnyös karboxilvédő csoport a trialkil-szilil-észter-csoport, mint trimetil-szilil-csoport, amely a fentiek szerint vizes savval eltávolítható. A következő kulcsreakció, az acilezett aminosav-származék (X) monoacilezett geminális diamino-alkánsóvá történő átalakítása a fentebb tárgyalt eljárások bármelyikével végrehajtható, bár az előnyben részesített módszer szerint az aminosavszármazékot (X) primer amidszármazékká (XI) alakítjuk át, majd jód-benzol-bisz(trifluoracetát) alkalmazásával átrendezést hajtunk végre. E diamino-alkán-származék (XII) és a védett amino-malonsav- vagy aszparginsav-származék (II) ismert módon való kondenzációja útján teljesen megvédett édesítőszer-származékot (VIII) kapunk, csakúgy, mint az 1. reakcióvázlatban. A védőcsoportok eltávolítása és a tisztítás a már leírt módon történhet. Ez az eljárás nem tartozik a találmány oltalmi körébe. Egy előnyös eljárásnál az aminsót (XII) az amino-malonsav vagy aszparginsav ciklusos származékával, mint az N-karboxi-anhidriddel vagy tiokarboxi-anhidríddel (XIII, Q= =oxigén- vagy kénatom) acilezzük. E közbenső termékek használata feleslegessé teszi az amino-malonsav- vagy aszparginsavcsoportok megvédését. Egy másik további változatnál részlegesen megvédett aszparginsav-szárma-6 4 zékokat, mint N-formil-aszparaginsavanhidridet is használhatunk az aminsó (XII) acilezéséhez. Ebben az esetben a formil-védőcsoportot vizes savval való kezelés útján hasítjuk le. Ezen édesítőszerek szintéziséhez használt R”COCl általános képletű savkloridok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy standard technikákkal szintetizálhatok. A karbonsav-prekurzorok szintéziséhez kiindulási anyagként előnyösen ketonok használhatók (Martin, „Synthesis“, 633—664 (1979)) a 3. reakcióvázlat szerint. Ezzel az eljárással a ketont (XIV) először az alkénné (XVI) alakítjuk át. Ehhez számos lehetséges eljárás használható. A .Wittig-módszer szerint a ketont metiléntrifenil-foszforánnal kezeljük, és így közvetlenül az alkénhez jutunk. Olyan ketonok esetében, ahol R2| és R22 a karbonilcsoporttal szomszédos szénatomokat tartalmaz, a ketont először metil-magnézium-bromiddal kezelve a metil-karbinolt (XV) állítjuk elő, majd az utóbbit tionil-kloriddal dehidratáljuk feles mennyiségű piridin jelenlétében. A kapott álként (XVI) ezután az alkohollá (XVII) alakítjuk át boránnal, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal és hidrogén-peroxiddal való kezelés útján. Végül az alkoholt a karbonsavvá (XVIII) oxidáljuk valamely ismert eljárás segítségével, így például tömény kénsavban nátrium-bikromáttal való kezeléssel. A karbonsav a fent leírt szintézisben használt savkloriddá ismert eljárásokkal alakítható át, így tionil-kloridos vagy foszfor-pentakloridos kezeléssel. A karbonsavak szükséges keton-prekurzorai kereskedelmileg beszerezhetők, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Például a (XIX) és (XX) általános képletű cikloalkanonok és heterocikloalkánonok, ahol R10-R13, Rig-Rig, x, y, z és Q a fentebb megadott jelentésű, olyan megfelelő ketonok alkilezésével állíthatók elő, melyekben R,0-R13 és R15-R18 hidrogénatomot jelent. Az alkilezés erős bázissal, mint nátrium-hidriddel, nátrium-amiddal vagy nátrium-amiláttal való kezeléssel hajtható végre alkilezőszer, mint alkil-halogenid vagy dialkil-szulfát jelenlétében. A fenti eljárásokat a találmány szemléltetése céljából írtuk le, anélkül, hogy azok a találmány körét korlátoznák. A leírt szintézis bármelyik szakasza a szakember előtt ismert alternatív eljárásokkal helyettesíthető. A találmány szerinti vegyületek édességi foka számos tényezőtől függ. Ezek közül legfontosabb a karbonsav-prekurzorból származó R” acilező csoport természete. Általában előnyben részesítjük az elágazó, terjedelmes, hidrofil csoportokat, de — közelebbről meghatározva — a karbonilcsoporttal szomszédos alkilcsoport-szubsztituenseket tartalmazó cikloalkil- és heterocikloalkil-csoportokat részesítjük előnyben. így például különösen előnyös a gyűrű 2- és 5-helyzetében geminális 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
