199393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás geminális diamino-alkán édesítőszerek előállítására és alkalmazására
HU 199393 B verékhez). A termék csaknem azonnal kiválik és a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig folytatjuk. A reakciókeveréket a szokásos módon dolgozzuk fel, azzal a különbséggel, hogy a termék a végső kivonat Na2S04 felett való szárítása közben kristályosodik ki: Ezért az oldatot forrásig melegítjük, forrón leszűrjük és a Na2S04-ot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot etil-acetát/hexán elegyből kristályosítva N- (N“-benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil)-N’-(2,5-dimetil-ciklopentánkarbonil)-l,l-diamino-etánt (6,1 g) kapunk, mely TLC szerint homogén; olvadáspont 193— 195°C. A termék NMR spektruma megfelel a megadott szerkezetnek. F. Az E. rész szerint kapott terméket (5,5 g) jégecetben (200 ml), 10 t% Pd/C felett a szokásos módon hidrogénezzük. Vízből többször liofilizálva a szilárd maradékot etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. N-(L-Aszpartil)-N’-(2,5-dimetil-ciklopentánkarbonil)-R-l,l-diamino-etánt (2,6 g) kapunk; olvadáspont 208—209°C. Édesség=300—400 x szacharóz. 21 14. példa N-( L-Aszpartil ) - N’- ( 2,2,5,5,-tetramet il-ciklopentánkarbonil )-R-l ,1 -diamino-etán (I általános képlet, R=CH3, R’=H, R”= =2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil) A. Visszacsepegő hűtővel, mechanikus keverővei és nitrogéngáz-bevezetőrésszel ellátott 3-nyakú 3 literes lombikba nátrium-hidridet (50 t% diszperzió olajban; 144 g, 3,0 mól) mérünk be. Mérsékelt nitrogénáramot vezetünk át a lombikon és vízmentes tetrahidrofuránt (1,5 liter) adunk hozzá. Vízmentes tetrahidrofuránban (350 ml) oldott ciklopentanont (53,6 g, 0,64 mól) és ugyancsak tetrahidrofuránban (120 ml) oldott dimetil-szulfátot (285 ml, 3,0 mól) adunk egyidejűleg, kis részletekben, keverés közben a szuszpenzióhoz, olyan ütemben, hogy gyenge hidrogéngázfejlődést tartsunk fenn. A reakciókeveréket szükség szerint hűtjük, hogy a hőmérséklet 40°C alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után (néhány óra) a reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk. Lehűtés után lassan terc-butanolt (100 ml) adunk a keverékhez a hidrid feleslegének elbontása céljából, majd — kezdetben óvatosan — vizet (1 liter) adunk hozzá. Ezután a dimetil-szulfát feleslegének elbontása céljából a reakciókeveréket 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés közben a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk és szárítjuk (Na2S04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot vákuumban frakcionálva 2,2, 5,5-tetrametil-ciklopentanont (59 g) kapunk; forráspontja 55°C (2,66-103 Pa.) B. 2,2,5,5-Tetrametil-ciklopentanont (30 g, 0,215 mól) éterben (50 ml) oldunk és nitrogéngáz alatt éteres metil-magnézium-bromid- 12-oldattal (3 mólos, 100 ml) kezeljük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot (65 ml) csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, az éteres oldatot dekantáljuk és a szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. Az éteres kivonatot szárítjuk (Na2S04) és csökkentett nyomáson lepárolva nyers 1,2,2,5,5 - pentametil - ciklopentanolt (30 g) kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. C. A B. részben kapott nyers terméket (30 g) piridinben (150 ml) oldjuk, az oldatot 0°C-ra lehűtjük és cseppenként tionil-kloriddal (20 ml, 0,28 mól) kezeljük, a hőmérsékletet 5°C alatt tartva. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, leszűrjük, majd étert es vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel (2X200 ml) mossuk és szárítjuk (Na2S04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva l-metilén-2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánt (10,8 g) kapunk, mely GC szerint tiszta. D. A C. részben leírt módon kapott terméket (10,8 g, 78 millimói) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk és tetrahidrofuránban (100 ml) oldott 1 mólos borán-tetrahidrofurán-oldattal kezeljük nitrogéngáz alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük és 3n vizes nárium-hidroxid-oldattal (40 ml), majd cseppenként 30 t% vizes hidrogén-peroxid-oldattal (40 ml) kezeljük olyan ütemben, hogy enyhe visszafolyatást tartsunk fenn. A keveréket még 1 óráig viszszafolyatás közben forraljuk, nátrium-kloriddal telítjük és keverés közben a keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. A fázisokat elválasztjuk, a szerves rétegeket szárítjuk (Na2S04) és csökkentett nyomáson bepárolva nyers 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentil - metanolt kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk. E. A D. részben leírtak szerint kapott terméket éterben (300 ml) oldjuk és az oldatot tömény kénsavban (90 ml, 1,7 mól) oldott kálium-bikromát (45 g, 0,15 mól) és víz (450 ml) elegyéhez adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Utána a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (Na2S04). Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva és a maradékot vákuumban desztillálva 2,2,5,5-tetrametil-ciklopentánkarbonsavat (6,6 g) kapunk, mely GC szerint homogén. F. Az E. részben leírtak szerint kapott terméket (6,5 g, 38 millimói) tetrahidrofuránban (100 ml) oldjuk és cseppenként feles mennyiségű tionil-kloriddal (20 ml, 270 millimól) kezeljük. Az oldatot 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot vákuumban desztillálva 2,2,5,5-tetrametil - ciklopentánkarbonil-kloridot (34,8 g) kapunk; forráspont 65—75°C/430 Pa. G. Na-Benzil-oxi-karbonil-ß-benzil-L-aszpartil-D-alanil-amidot (1. példa, B. rész) 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
