199392. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 3-(amino-szulfonil)-4-klór-benzoesav, mint gyógyszeripari közbenső termék előállítására
HU 199392 A A találmány tárgya javított eljárás 3- -(amino-szulfonil)-4-klór-benzoesav előállítására 4-klór-benzoesav és klór-szulfonsav forrásponton történő reagáltatása, a reagálatlan klór-szulfonsav lepárlása, adott esetben a visszamaradó reakcióelegy jégreöntése, a kicsapódó 3- (klór-szulfonil) -4-klór-benzoesav elkülönítése, vizes ammónium-hidroxid-oldattal hidegen történő aminálása, végül a termék ásványi savas, előnyösen sósavas kicsapása útján. A 3-(amino-szulfonil)-4-klór-benzoesav közbenső termék a vérnyomáscsökkentő és vízhajtó hatású N-(2’,6'-dimetiI-piperid-1 '-il)-3- (amino-szulfonil) -4-klór-benzoesav-a mid(klopamid) előállításánál. A 3- (amino-szulfonil) -4-klór-benzoesavat az ismert eljárások szerint 4-klór-benzoesav szulfoklórozásával, és a kapott 3-(klór-szulfonil)-4-klór-benzoesav aminálásával állítják elő [896 137 és 915 259 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás; M1531 sz. francia gyógyszerszabadalmi leírás; 1 158 957 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás; Helvetica Chimica Acta, 45, 2320 (1962)]. A gyakorlatban úgy járnak el, hogy a 4-klór-benzoesavat jelentős, általában 10— 15-szörös feleslegben vett klór-szulfonsavval emelt hőmérsékleten, többnyire a reakcióelegy forráspontján reagáltatnak (a sztöchiometria szerint 2 mólekvivalens mennyiségű klór-szulfonsav szükséges a klór-szulfonil-csoport beviteléhez), majd a klór-szulfonsav feleslegét lepároíják, a maradékot, amely tulajdonképpen 3- (klór-szulfonil) -4- -klór-benzoesavat és tömény kénsavat tartalmaz, jégre öntik, a kiváló 3-(klór-szulfonil)-4-klór-benzoesavat elkülönítik és cseppfolyós ammóniával vagy vizes ammónium-hidroxid-oldattal aminálják, majd a terméket ásványi savval kicsapják [M1531 sz. francia gyógyszerszabadalmi leírás, C. A., 58, 8981c (1963)]. Az ismert eljárás gazdaságossága nem kielégítő. A lépték növelésével ugyanis a termelés jelentősen csökken: például 0,12 mól 4-klór-benzoesavbóI kiindulva a szulfoklórozás és az aminálás össztermelése 60% [10135- -65 sz. japán szabadalmi leírás, C. A., 63, 5563e (1965)], ugyanakkor 1 mól körüli menynyiségű 4-klór-benzoesav alkalmazásakor az össztermelés csak 52% körüli [M1531 sz. francia gyógyszerszabadalmi leírás]. Vizsgálataink szerint ennek oka az, hogy a 3-(klór-szulfonil)-4-klór-benzoesav klór-szulfonil-csoportja víz hatására könnyen hidrolizál szulfonsavcsoporttá, amely aminálással már nem alakítható át amino-szulfonil-csoporttá. A klór-szulfonil-csoport hidrolízise mind a szulfoklórozás utáni bepárolt reakcióelegy jégreöntésnél, mind a 3- (klór-szulfonil) -4-klór-benzoesav vizes ammónium-hidroxidos kezelésénél bekövetkezhet, s intenzív keverés és hatékony hűtés egyidejű alkalmazásával sem szorítható vissza. 2 1 Az ismert eljárás ipari léptékű kivitelezésénél további nehézségeket okoz az, hogy a reagálatlan klór-szulfonsav lepárlása után sűrű, szirupszerű anyag marad vissza, amely lehűtve nagyon rosszul keverhető és igen nehezen folyik. Ezért a jégreöntésnél a 3-(klór-szulfonil)-4-klór-benzoesav nem képez homogén szuszpenziót, hanem kisebb-nagyobb rögök alakjában válik ki. Ezek a rögök vizes kénsavat zárnak magukba, amely a gyakorlatban nem mosható ki teljesen, és növeli a klór-szulfonil-csoport hidrolízisének mértékét. Az aminálásnál elkerülhető ugyan a víz jelenléte, ha cseppfolyós ammóniában dolgozunk, az ehhez szükséges alacsony hőmérséklet biztosítása azonban igen nagy energia felhasználásával jár, és ezért gazdaságtalanná teszi az eljárást ipari léptékű kivitelezés esetén. A találmány célja gazdaságos eljárás biztosítása 3- (amino-szulfonil) -4-klór-benzoesav előállítására a klór-szulfonil-csoport hidrolízisének visszaszorításával. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a klór-szulfonsavval végzett reagáltatás utáni bepárolt reakcióelegyhez a kiindulási p-klór-benzoesav minden móljára számítva 0,2—0,4 mól tömény kénsavat adunk, és a kapott elegyet jégre öntjük vagy minden tömegrészét 20—35 tömegrész 5—10°C hőmérsékletű vízhez engedjük folyamatosan, olyan ütemben, hogy a képződő vizes szuszpenzió hőmérséklete legfeljebb 15°C, majd a még nedves 3- (klór-szulfonil)-4-klór-benzoesavat tömény vizes ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk, amelynek koncentrációját ammóniagáz folyamatos bevezetésével az aminálási reakció folyamán állandó értéken tartjuk, és az aminálási reakciót 0—30°C-on folytatjuk le. A találmány szerinti eljárásnál a szulfoklórozás utáni bepárolt reakcióelegyhez a kiindulási 4-klór-benzoesav móljaira vonatkoztatva 0,2—0,4 mól tömény kénsavat adunk, és az ezáltal lehűtve is jól keverhetővé és adagolhatóvá vált elegyet vagy önmagában ismert módon jégre öntjük, vagy nagy feleslegben vett hideg vízzel pillanatszerűen felhígítjuk. A szilárd alakban kiváló 3- (klór-(szulfonil) -4-klór-benzoesavat a vizes közegtől szűréssel, illetve centrifugálással választjuk el. Meglepő módon, annak ellenére, hogy tömény kénsav hozzáadásával növeljük a jelenlévő kénsav mennyiségét és így jelentősen nagyobb mértékű hőfejlődés következik be a jégre- vagy vízreöntésnél, viszszaszorul a klór-szulfonil-csoport hidrolízise — ellentétben az ismert eljárásokkal. Abban az esetben, ha a bepárolt és tömény kénsavval 'hígított reakcióelegyet 5— 10°C hőmérsékletű vízhez engedjük, előnyösen úgy járunk el, hogy a kicsapódó 3-(kIór-szulfonil)-4-klór-benzoesavat a kiválása ütemében különítjük el. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
