199392. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 3-(amino-szulfonil)-4-klór-benzoesav, mint gyógyszeripari közbenső termék előállítására
HU 199392 A Az elkülönített 3-(klór-szulfonil)-4-klör-benzoesav szárítására nincs szükség, sőt, ez káros is, mivel szintén a klór-szulfonil-csoport hidrolízisét eredményezheti. A még nedves közbenső terméket az aminalás reakciósebességének megnövelésére célszerűen 0°C-ra lehűtött tömény vizes ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk, és a reakció befejeződéséig ammóniagáz folyamatos bevezetésével a kiindulási ammónium-hidroxid-koncentrációt fenntartjuk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 30°C alatt maradjon. Meglepő módon, a találmány szerint alkalmazott aminálási reakció — jóllehet vizes közegben megy végbe — visszaszorítja a víz jelenlétével kapcsolatos, fentebb említett mellékreakciót. Az aminálási réakcióelegy megsavanyításával önmagában ismert módon kicsapjuk a 3-(amino-szulfonil)-4-klór-benzoesavat, és szűréssel, illetve centrifugálással elkülönítjük. A megsavanyítást ásványi sav vizes oldatával, előnyösen tömény sósavval végezzük. A találmány szerinti eljárás ipari léptékben is igen gazdaságosan kivitelezhető, a kiindulási 4-klór-benzoesavra számított termelés 80—85%. Az eljárás kivitelezése vi szonyiag rövid műveleti időket igényel. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 500 literes saválló készülékbe bemért 415 kg (260 liter) klór-szulfonsavhoz keverés közben hozzáadunk 78 kg 4-klór-benzoesavat. Az adagolás közben sósavgáz fejlődik. A reakcióelegyet enyhén forraljuk 158— 160°C-on visszafolyató hűtő alatt 4 órán át, majd a készüléket lepárlásra állítjuk át, és légköri nyomáson mintegy 110 liter klór-szulfonsavat desztillálunk le, amelyet egy következő szulfoklórozáshoz felhasználhatunk. A visszamaradó anyagot 10°C-ra hűtjük le, hozzáadunk 10 kg tömény kénsavat, és összekeverés után az elegyet hideg vízhez engedjük a következőképpen. Keverővei ellátott saválló készülékbe hűtőn keresztül 5°C-ra lehűtött vizet vezetünk folyamatosan, miközben kis sugárban hozzáengedjük a bepárolt reakcióelegyet. A képződő szuszpenziót egy ún. hattyúnyakon keresztül folyamatosan elvezetjük és centrifugára engedjük. A szuszpenzió elvezetési sebességének megfelelően vezetjük be a készülékbe az 5°C-ra lehűtött vizet, amelyhez olyan ütemben csurgatjuk a bepárolt reakcióelegyet, hogy a szuszpenzió hőmérséklete 12— 14°C marad, összesen 4500 liter vizet használunk fel. Az elkülönített 3-(klór-szulfonil)-4-klór-benzoesavat a centrifugán összesen 100 liter hideg vízzel mossuk, majd a nedves anyagot 400 liter 0°C-ra hűtött tömény kereske3 delmi (28%-os) vizes ammónium-hidroxid-oldatba adagoljuk, keverés közben. Az adagolás és a reagáltatás folyamán ammóniagáz bevezetésével a kiindulási ammónium-hidroxid-koncentrációt tartjuk fenn. Az adagolás ütemét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 25—28°C alatt marad. Az aminálás befejeződése után az ammóniagáz bevezetését megszüntetjük, és tömény sósav hozzáadásával, hűtés közben pH=2 értéket állítunk be. A szuszpenziót centrifugára engedjük, a terméket összesen 100 liter vízzel mossuk, szárítjuk, acetonban oldjuk, víz hozzáadásával kicsapjuk, centrifugáljuk és szárítjuk. 100,14 kg 3-(amíno-szulfonil)-4-klór-benzoesavat kapunk, op. 256—260°C. A 4-klórbenzoesavra számított termelés 85%. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (futtató oldószerelegy: 80 térfogatrész kloroform, 10 térfogatrész etanol, 10 térfogatrész klór-benzol és 10 térfogatrész jégecet elegye) a termék egységes, R/=0,4. 2. példa Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a szulfoklórozás után összesen 2600 liter vizet használunk fel. 95 kg (80,7%) 3-(amino-szulfonil)-4-klór-benzoesavat kapunk, op. 256—260°C. 3. példa Az 1. példában megadott módon kivitelezzük a 4-klór-benzoesav és a klór-szulfonsav reakcióját. A klór-szulfonsav feleslegének lepárlása után a maradékhoz 19,5 kg tömény kénsavat adunk, majd összekeverés után az elegyet kis részletekben 500 kg darált jégre, öntjük, keverés közben. A képződő szuszpenziót centrifugára engedjük, az elkülönített 3- (klór-szulfonil) -4-idór-benzoesavat összesen 110 liter vízzel mossuk, majd a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint járunk el. 97,78 kg 3- (amino-szulfoníl) -4-klór-benzoesavat kapunk, op. 257—260°C. A 4-klór-benzoesavra számított termelés 83%. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék egységes. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás 3-(amino-szulfonil)-4-klór-benzoesav előállítására, 4-klór-benzoesav és klór-szulfonsav forrásponton történő reagáltatása, a reagálatlan klór-szulfonsav lepárlása, adott esetben a visszamaradó reakcióelegy jégreöntése, a kicsapódó 3-(klór-szulfonil)-4-klór-benzoesav elkülönítése, vizes ammónium-hidroxid-oldattal hidegen történő aminálása, végül a termék ásványi savas, előnyösen sósavas kicsapása útján, azzal jellemezve, hogy a klór-szulfonsavval végzett reagáltatás utáni bepárolt reakcióelegy-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
