199391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-guanidino-szubsztituált aminosavszármazékok előállítására
HU 199391 B 15 ml toluol és 15 ml terc-butanol elegyéhez 2,71 g N“-benzil-oxi-karbonil-D-lizin-benzil-észtert és 1,46 g 2-metil-tio-imidazolin-hidrogén-jodidot (Aldrich) adunk. Az elegy pH-ját diizopropil-etil-aminnal 8-ra állítjuk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 250 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot gradienselúciós eljárással eluáljuk, metilén-klorid-metanol eleggyel, az összetevők arányának 19:1 és 7:3 közötti változtatásával. A terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás eljárással választjuk ki, összegyűjtjük és szárazra pároljuk, 2,9 g fehér habot kapunk. (ii) NG,N°-etano-D-homoarginin előállítása A fenti anyag 2g-j át 50 ml, 0,8 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmazó etanolban oldjuk. Az oldatot hidrogén-atmoszférában 8 órán át keverjük. Az elegyet Celite szűrőn szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,2 g N°,N° -etano-D-homoarginint kapunk, fehér hab formájában. A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az N,N’-guanidino-dietil-D-homoarginint is, fehér hab formájában. [a]£5=—5,95 (c=0,l, metanolban). (iii) N-Boc-N°,Ng -etano-D-homoarginin előállítása [(lia) képletű vegyület] 2,74 g D-iizin-di(hidrogén-klorid) és 4,03 g 2-metil-tio-2-imidazolin-hidrogén-jodid 16,5ml 2 n nátrium-hidroxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. A reakcióelegyet aminosav-analizátorban elemezve kimutattuk, hogy közel 70% kívánt e-dialkil-guanidino-vegyület képződött. Az elegyhez további 0,25 g 2-metil-tio-2-imidazolin-hidrogén-jodidot és 1 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk és szobahőmérsékleten további 3 napon át folytatjuk a reakciót. A kapott reakcióelegy 95%-ban tartalmazza a kívánt aminosavat, nem védett formában, amelyet az alábbiak szerint alakítunk tovább védett, cím szerinti vegyületté. A reakcióelegyet 0,8 g magnézium-oxiddal és 4,36 g di(terc-butil)-dikarbonáttal kezeljük 20 ml dioxánban. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Egy éjszakán át tartó reakció után még mindig van kiindulási anyag a reakcióelegyben, ezért hozzáadunk újabb 1 g di(terc-butil)-dikarbonátot. Az elegyet szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és etanollal mossuk. A vizes fázis pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk. A savas oldatot etil-acetáttal mossuk. A terméket tartalmazó vizes fázis anionos ioncserélő gyantával (AG-3 ace- 4 5 tát, BioRad) kezeljük, majd szárazra pároljuk. A nyersterméket hidrofób kromatográfiás oszlopon vezetjük át (Amberlite XAD-2, Rohm and Haas), és gradienselúciós eljárással eluáljuk, víz-25%-os etanol gradienssel. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve 2,7 g N“-Boc-hfi,NG -etano-D-homoarginint kapunk, [<z]d=—19,7° (c=0,l, metanol). Hasonló eljárással, 2-metil-tio-2-imidazolin-hidrogén-jodid helyett S-metil-dietil-izotiokarbamid-hidrogén-jo-, didot, S-metil-dipropil-izotiokarbamid-hidrogén-jodidot, S-metil-dibutil-izotiokarbamid-hidrogén-jodidot, vagy S-metil-dipentil-izotiokarbamid-hidrogén-jodidot használva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N“-Boc-N,N’-guanidino-dietil-D-homoarginin-, N“-Boc-N,N’-guanidino-dipropil-D-homoarginin, Na-Boc-N,N’-guanidino-dibutil-D-homoarginin, Na-Boc-N,N’-guanidino-dipentil-D-homoarginin. 3. példa N.N’-guanidino-diszubsztituált-D-homoarginínek NMerc-butoxi-karbonil-származékainak előállítása toluolszulfonsavas só prekurzoraikbó! 3,25 g N,N’-guanidino-diizopropil-D-homoargininát-toluolszulfonát és 100 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor elegyét 50 ml jégecetben 4 órán keresztül atmoszférikus nyomású hidrogéngázzal kezeljük. A katalizátort Celite szűrőn leszűrjük, a szűrletet szárazra párolva szilárd N,N’-guanidino-diizopropil-D-homoarginin-toluolszulfonátot kapunk. A vegyület 2,13 g-ját 60 ml 50%-os vizes dioxánban oldjuk és az oldatot 10 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 0,4 g magnézium-oxiddal kezeljük. Az elegyet ezután 1,1 g di(terc-butil)-dikarbonáttal kezeljük és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A magnéziumsót leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bázikus oldatot etanollal mossuk, majd pH-ját nátrium-szulfáttal 2,5-re állítjuk. A savas oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítóanyagot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Etil-acetát-hexán elegyből végzett átkristályosítással N“-terc-butoxi-karbonil-N.N’-guanidirio-diizopropil-D-homoarginin-toluolszulfonátot kapunk. Hasonló módon eljárva, a megfelelő toluolszulfonát prekurhorokból kiindulva ál-, líthatjuk elő a többi N“-terc-butoxi-karbonil-N,N’-guanidino-diszubsztituált-D-homoarginint vagy -D-arginint is. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
