199391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-guanidino-szubsztituált aminosavszármazékok előállítására
HU 199391 B 4 nadék is helyettesítve van egy, a találmány szerinti eljárással előállított új guanidino-szubsztituált vízoldékony aminosavmaradékkal, amely a természetben nem fordul elő. Az analógok hatása ezen túlmenően az 1-, 2- , 3-, 4-, 7- és/vagy 10-es helyzetben történő helyettesítésekkel is növelhető. A találmány közelebbről a (II) általános képletű aminosavak, karboxilcsoportjukon fenil-(1—4 szénatomos)alkil-csoporttal, és/vagy a-amino-csoportjukon 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-(1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal védett származékaik és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. A (II) általános képletben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, R, jelentése -NHR3 általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rj jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 4—8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R, és R2 összekapcsolódva (f) képletű gyűrűt alkot. Az aminocsoport védőcsoportja egy karbamáttípusú védőcsoport — például terc-butoxi-karbönil-csoport (Boc), benzil-oxi-karbonil-csoport (Cbz), különösen terc-butoxi-karbonil-csoport lehet. A karboxilesöpört védőcsoportja çienil-(l—4 szénatomos)alkil-csoport, előnyösen benzilcsoport lehet. Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 4, R, jelentése -NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport. A fenti (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő amint guanilezzük vagy amidáljuk. A találmány szerinti eljárás értelmében ez olyan (II) általános képletű vegyűleteket, ahol R, jelentése -NHR3 általános képletű csoport és R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 3— 8 szénatomos cikloalkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű, adott esetben a fent megadott csoportokkal védett aminosavat vagy annak savaddíciós sóját.egy (IV) általános képletű karbodiimiddel reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyűleteket a találmány értelmében előállíthatjuk egy (III) általános képletű vegyület vagy annak fenti védőcsoportokkal védett származéka vagy savaddíciós sója és egy (V) általános képletű vegyűlet reagáltatásával is. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani, a korlátozás szándéka nélkül. 3 1. példa 5,24 g Na-benzil-oxi-karbonil-D-lizin-benzil-észter-toluolszulfonátot — amelyet Bezus B. és Zervas L. [J. Am. Chem. Soc. 83, 719 (1961)1 módszerével állítunk elő — és 1,72 ml diizopropil-etil-amint 60 ml dioxánban 1,89 g N,N’-diizopropil-karbodiimiddel kezelünk. A reakcióelegyet 100°C-on 6 órán keresztül keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és szárazra pároljuk. A szilárd .maradékot 20 ml meleg dimetil-formamidban szuszpendáljuk, az N,N’-diizopropil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, és a szürletet szárazra pároljuk. Metanol-etil-acetát elegyből átkristályosítva hófehér, szilárd anyag formájában N“-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-diizopropil-D-homoarginin-benzil-észter-toluolszulfonátot kapunk. /a/d=7,26° (c=0,3, metanol). A fenti eljáráshoz hasonlóan, de az N,N’-diizopropil-karbodiimid helyett N.N’-diciklohexil-karbodiimidet, N,N’-dietil-karbodiimidet, N,N’-di(n-propil)-karbodiimidet, N.N’-di (n-butil) -karbodiimidet, N,N’-dimetil-karbodiimidet, N,N’-diizobutil-karbodiimidet, N.N’-di(n-pentil)-karbodiimidet, N,N’-diizopentil-karbodiimidet vagy l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-kloridot, vagy hasonló vegyületet használva állítjuk elő az alábbi vegyűleteket benzolszulfonátsóik formájában: Na;benzil-oxi-karbonil-N-N’-guanidinö-diciklo-hexil-D-homoarginin-benzil-észter, [a]D=8,07° (c=0,9, metanol); N“-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-dietil-D-homoarginin-benzil-észter; N“-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-di (n-propil)-D-homoarginin-benzil-észter, [<x]d=8,07° (c=0,9, metanol); Na-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-di(n-butil)-D-homoarginin-benzil-észter; N°-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-diizobutil-D-homoarginin-benzil-észter; Na-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-di(n-pentil)-D-homoarginin-benzil-észter; N°-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-dimetil-D-homoarginin-benzil-észter; Na-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-diizopropil-D-arginin-benzií-észter, [a]D=—10,5° (c=0,5, metanol); és N“-benzil-oxi-karbonil-N-guanidino-(3-dime-til-amino-propil)-N’-guanidino-etiI-D-ho-moarginin-benzil-észter. Ha a D-lizin-észter helyett N“-benzil-oxi-karbonil-D-ornitin-benzil-észtert használunk, a megfelelő arginin-analógokat kapjuk, toluolszulfonátsó formájában. 2. példa (i) Na-benziI-oxi-karboniI-N°,NG -etano-D-homoarginin-benzil-észter előállítása 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
