199391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-guanidino-szubsztituált aminosavszármazékok előállítására
HU 199391 B A találmány tárgya eljárás új, N-guanidino-szubsztituált aminosavszármazékok előállítására, A fenti vegyületek, amelyek a luteinizáló hormont felszabadító hormon (továbbiakban LHRH) 6-os helyzetében lévő glicint helyettesíthetik, fontos új köztitermékek az LHRH-antagonizáló hatású új nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállításában. A luteinizáló hormon (LH) és a folliculus stimuláló hormon (FSH) a hipofízis elülső lebenyéből a felszabadító hormon (LHRH) által szabályozott módon szabadulnak fel, az utóbbi hormon a hipotalamuszban termelődik. Az LH és az FSH a gonádokra hatva stimulálja a szteroid hormonok szintézisét és a gamétaérést. Az LHRH lökésszerű felszabadulása, és ennek következtében az LH és FSH felszabadulása szabályozza az emlős állatokban és az emberben egyaránt a szaporodási ciklust. 1 Az LHRH a placentára és a gonádokra is hat közvetett módon, mivel kiváltja a középső magzatburok gonadotropin (hCG) hor^ mon felszabadulását. 5 Az LHRH antagonistái a termékenység szabályozására használhatók. Az antagonisták a nőnemű egyedeknél az ovulációt, míg a hímnemű egyedeknél a spermetogenezist gátolják. A fenti hatásokkal összefüggésben 10 a gonádokból származó szexuális szteroidok rendes keringési szintje csökken, és a hintés női járulékos szervek tömege is csökken. A háziállatoknál ez a hatás elősegíti a tömeggyarapodást a hizlalás során, vemhes 15 állatoknál pedig elősegíti a vetélést és általában kémiai sterilizálóként hat. A természetes LHRH egy természetes aminosavakból felépülő dekapeptid (az aminosavak mind L-konfigurációjúak, kivéve az op- 20 tikailag inaktív glicint). A hormon aminosavszekvenciája az alábbi: 2 (piro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-GIy-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 1 234567 8 9 10 A fenti természetes hormonnak sok analógját tanulmányozták, de ezek többsége nem mutatott elég nagy biológiai hatást ahhoz, hogy a gyógyászatban is hasznosítható legyen. Néhány megfelelően megválasztott módosítás következtében azonban megnövekedett a biológiai hatékonyság. Ezidáig a legjelentősebb hatásnövekedést akkor kapták, ha a 6-os helyzetben lévő glicinmaradékot egy D-aminosav-maradékra cserélték. Az LHRH-agonista hatású analógok mellett olyan LHRH-analógokat is előállítottak, amelyek az LHRH-t kompetitiv módon antagonizálták. Az antagonista hatású analógoknál vagy hiányzik a 2-es helyzetben lévő hisztidin, vagy mással van helyettesítve (Vale, V. és munkatársai Science 176, 933 (1972)]. Általában azt tapasztalták, hogy a legnagyobb hatékonyság akkor kapható, ha a szekvenciában a fenti helyen egy D-aminosavat építenek be [Rees, R.W.A. és munkatársai J. Med. Chem., 17, 1016 (1974)]. , Azt is sikerült megállapítani, hogy a 6-os helyzet olyan módosítása, amely a 2-es helyzet módosítása nélkül agonista hatást eredményez, a 2-es helyzetben módosított analógoknál antagonista hatás növekedést okoz (Beattie, C.W. és munkatársai J. Med. Chem. 18, 1247 (1975), Rivier, J. és munkatársai Peptides 1976, 427. oldal Ed. l’Universite de Bruxelles, Belgium (1976)]. A fenti két fő változtatásra alapozva, amely egész sor hatásos LHRH-antagonista analógos eredményezett, az antagonista hatás újabb növelését lehetett elérni azáltal, hogy a már 6-os és 2-es helyzetben módosított analógokat tovább módosították az 1-, 3- és/ /vagy 10-es helyzetben (Coy, D.H. és munkatársai: Peptides 1976, 462. oldal Ed. de l’Universite de Bruxelles, Belgium, 1976; Ri- 2 vier, J.E. és munkatársai, Life Sei. 23, 869 (1978); Dutta A.S. és munkatársai Biochem. Biophys. Res. Comm. 81, 382 (1978); Hum- 30 phries J. és munkatársai Biochem Biophys Rés. Comm. 85. 709 (1978)]. Azt is kimutatták, hogy az 1-es helyzetben lévő aminosav N-acilezése igen előnyös [Channabesavaia K. és munkatársai Biochem. 35 Biophys. Rés. Comm. 81, 382 (1978); Coy. D.H. és munkatársai Peptides — Structure and Biological Function, 775. oldal, Pierce Chemical Company (1979)]. Ismertették az (N-Ac-D-p-Cl-Phe1, D-p-Cl-Phe2, D-Trp3, D- 40 -Arg6, D-Ala10)-LHRH-t is (Coy D.H. Endoorinology 110, 1445 (1982)]. Más esetben úgy tapasztalták, hogy a D-Ala4 módosítás csökkenti az LHRH-antagonista hatást [Pedroza, E., Martinez J.A., Coy D.H., Arimura A. és Schally A.V. Int. J. Fort. 23,294 ( 1978) ]. " Mivel az antagonista hatás azzal magyarázható, hogy ezek a vegyületek versengenek az LHRH-val a megfelelő receptor helyekért, a fenti vegyületeket nagy dózisban 50 kell ahhoz adagolni, hogy a természetes pepiidet kiszoríthassák a kötőhelyről. Különösen előnyösek ebből a szempontból azok a vegyületek, amelyek nagy hatáserősséggel és hosszantartó hatással bírnak. Jelentősek 55 a tartós hatású készítményekből lassú felszabadulásra képes vegyületek is. A jelenleg ismert analógok hátránya, hogy viszonylag magas dózisban kell azokat adagolni, amelynek következtében előtérbe kerülnek a ^ toxieitási problémák és az egyéb mellékha- 60 tások. Az új, nagy hatású nonapeptid és dekapeptid LHRH-analógok 2-es helyzetben lévő helyettesítőt tartalmaznak — tehát az antagonista sorozatba sorolhatók —, és a ha- 65 tás fokozására a 6-os helyzetben a glicinma-
