199389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-oxitetraciklin-hemiketál-hidrobromid só előállítására és dehidratálására
HU 199389 A •sójának kialakításánál közegként előnyös aceton, alkoholok vagy etilacetát használata. A só kialakításához a legjobb hőmérsékleti intervallum a 35—40°C. Oldékonysági okok miatt javasolt minél töményebb vizes hidrogénbromid oldatot használni. A (III) általános képlet alá eső vegyület kristályvizet nem tartalmazó formájának dehidratálásához 1 —1,5 mól, monohidrát ja esetén 2 mól klórszulfonsavat használunk. Szerves oldószer szolvátok esetén 2,5— 3 mól dehidratáló ágens szükséges, de mivel a jelenlévő aceton zavarja a reakciót (reagál a klórszulfonsavval) a (IV) képletű 11a-klór-metaciklin p-toluolszulfonátja csak 70— 75%-os termeléssel nyerhető. E miatt a (III) képletű vegyület szerves oldószer szolvátját szárítással, vagy oldószeres kezeléssel a megfelelő vízmentes, vagy monohidrát formává célszerű dehidratálás előtt átalakítani. Találmányunk részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrogénbromidmonohidrát 55 g (0,1 mól) 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál 3H20-t felszuszpendálunk 150 ml acetonban. Keverés közben 35— 40°C-on belecsepegtetünk 24 ml 52% -os vizes hidrogénbromid oldatot. A reakció exoterm, ezért hideg vizes hűtéssel biztosítjuk a kívánt 35—40°C közötti hőmérsékletet. A kiindulási anyag fokozatosan oldatba megy, s ezzel egyidőben megindul a termék kristályosodása. Ezután még 30 percig keverjük 40°C-on, majd 10°C-ra hűtve e kivált fehér kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és 40°C-on vákuumban szárítjuk. 53,4 g terméket kapunk, amely a számított mennyiség 90%-a. Elemanalízis: C22H23ClNjO9.HBr.H2O C% H% N% 01 Br~ számított 44,34 4,40 4,70 5,97 13,46 talált 45,06 4,41 4,98 6,05 13,55 Víztartalom (Karl-Fischer módszerrel mérve): számított: 3,13%, talált: 3,20%. UV.spektrum: A termék 0,01 n sósavas metanolban 265 és 340 nm-nél abszorpciós maximumot mutat. OTC szennyezés: VRK-s vizsgálattal 1%. 2. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál hidrobromid-'monohidrát. 55 g (0,1 mól) 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál. 3H20-t felszuszpendálunk 200 ml etanolban. Keverés közben 35— 40°C-on belecsepegtetünk 24 ml 52%-os vizes-hidrogénbromid oldatot. A reakció exoterm, ezért hideg vizes hűtéssel biztosítjuk a kívánt 35—40°C közötti hőmérsékletet. A kiindulási anyag fokozatosan oldatba megy, és ezzel egyidőben megindul a termék kristályosodása. 30 percig 40°C-on, majd 10°C-on hűtve a kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mos7 suk és 40°C-on vákuumban szárítjuk. 52,2 g terméket kapunk, amely a számított mennyiség 88%-a. Minősége az 1. példa szerint készült anyagéval azonos. 3. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrobromid-monohidrát 25 g (0,05 mól) 5-hidroxi-tetraciklin-dihidrátot felszuszpendálunk 120 ml acetonban, hozzáadunk 20 ml vizet és 4 ml 63% -os vizes hidrogénbromidot. Oldatot kapunk, amelyet 15 percig kevertetünk 45°C-on, majd lehűtjük —40°C-ra. 150 ml acetonnal meghígítjuk, majd a hőmérsékletét továbbra is —40°C- on tartva 10 ml (0,07 mól) trietilamint adunk hozzá, majd 2—3 perc alatt beadagolunk 6,5 g (0,064 mól) N-klór-szukcinimidet. 1—2 perc múlva 12 ml 63%-os vizes hidrogénbromiddal megsavanyítjuk, és felmelegítjük 40— 50°C-ra. 40°C-on megindul a termék kristályosodása. Fél órán át kevertetjük 40— 50°C-on, majd ezen a hőmérsékleten szűrjük, acetonnal mossuk, 40°C-on szárítjuk. Tömege: 24,35 g (82%). A termék minősége az 1. példa szerint készült anyagával azonos. 4. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrobromid-monohidrát. 25 g (0,05 mól) 5-hidroxi-tetraciklin-dihidrátot 120 ml aceton és 5 ml víz oldatában szuszpendálunk, hozzáadunk 4 ml 63%-os vizes hidrogénbromidot, majd 45°C-on kevertetjük 15 percig. Ezután lehűtjük —10°C-ra, meghígítjuk 150 ml acetonnal, és továbbra is —10°C-on tartva a rendszert 10 ml (0,072 mól) trietilamint csurgatunk hozzá. Fél perc várakozás után 2—3 perc alatt 8,5 g (0,064 mól) N-klór-szukcinimidet adagolunk hozzá, majd 12 ml 63%-os vizes hidrogénbromiddal, — 10°C-on, hűtés közben, megsavanyítjuk. 15 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, hozzáadunk 5 ml vizet, majd 40— 50°C-ra felmelegítve kristályosán kiválik a termék. 40—50°C-on szűrjük, acetonnal, majd kloroformmal mossuk, 40°C-on szárítjuk. Tömege: 25,24 g (85%). A termék minősége az 1. példa szerint készült anyagéval azonos. 5. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrobromid-monohidrát 25 g (0,05 mól) 5-hidroxi-tetraciklin-dihidrátot 120 ml aceton és 4 ml víz oldatában szuszpendálnak, hozzáadunk 4 ml 65%-os vizes hidrogénbromidot, majd 45°C-on kevertetjük 15 percig. Ezután lehűtjük —40°C-ra, hígítjuk 130 ml acetonnal, majd továbbra is —40°C-on tartva a rendszert, fél perc alatt hozzácsepegtetjük 15 g (0,062 mól) benzol-szulfonklór-amid-nátrium.1,5 H20 16 ml vízben és 40 ml acetonban készült oldatát. 4—5 percig kevertetjük —40°C-on, majd 12 ml 63%-os vizes hidrogénbromidot adunk hozzá, felmelegítjük 40— 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
