199389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klór-oxitetraciklin-hemiketál-hidrobromid só előállítására és dehidratálására
HU 199389 A 50°C-ra. Fél órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd a kivált kristályos terméket szűrjük, acetonnal mossuk, 40°C-on szárítjuk. Tömege: 25,5 g (86%). A termék minősége az 1. példa szerint készült anyagéval azonos. 6. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,l 2-hemiketál-hidrobromidmonohidrát. 25 g (0,05 mól) 5-hidróxi-tetraciklin-hidrókloridot feloldunk 120 ml aceton és 13 ml víz elegyében, majd lehűtjük —20°C-ra. Beleszórunk 15 g (0,062 mól) benzolszulfon-klór-amid-nátrium-l,5H20 (Neomagnol)-t és 3 percig kevertetjük —10—(—15)°C-on. Ezután 12 ml 63%-os vizes hidrogénbromid és 150 ml aceton —10°C-ra hűtött oldatát adjuk hozzá és 15 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Az időközben kivált nátriüm-kloridot kiszűrjük, a szűrletet 30 percig 45°C-on kevertetjük, amikor a termék kristályosán kiválik. 0°C-ra hűtve szűrjük, acetonnal mossuk, 40—50°C-on szárítjuk. Tömege: 19,3 g (65%). Minősége az 1. példa szerint készült anyagéval azonos. 7. példa lla-klór-6-dezoxi-demetil-6-metilén-tetraciklin-p-toluol-szulfonát. 59,4 g (0,1 mól) lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrobromid-monohidrátot felszuszpendálunk 50 ml 98%-os hangyasav és 100 ml diklór-metán elegyében. —10°C- on a reakcióelegyhez csepegtetünk 13,3 ml (0,02 mól) klórszulfonsav 15 ml diklór-metánban készült oldatát. 3 órán át 30°C-on keverjük, majd hűtés közben, a, hőmérsékletet 30°C alatt tartva 60 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 200 ml acetonban felvesszük és 38 g (0,2 mól) p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. Forráspontig melegítve kiválik a termék, amelyet szűrünk, acetonnal mossuk, szárítunk. Tömege: 63,4 g, amely a számított mennyiség 95%-a. Bp.: 181 —193°C. Elemanalízis: C22H21ClN2Og.C7H803S.H20 C% H% N% Cl S számított: 52,21 4,69 4,20 5,32 4,81 talált: 52,53 4,83 4,33 5,49 4,62 Víztartalom (Karl-Fischer módszerrel mérve) számított: 2,70%, talált: 2,65%. ll.V.spektrum: A termék 0,01 n sósavas metanolban 270 és 372 nm-nél abszorpciós maximumot mutat. 8. példa 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrogénbromidaceton • 1 /2 H20. 25 g (0,05 mól) 5-hidroxi-tetraciklin-dihidrátot felszuszpendálunk 160 ml aceton és 3 ml víz oldatában, hozzáadunk 4 ml 63%-os 9 6 vizes hidrogén-bromidot, és 45°C-on kevertetjük 15 percig, majd lehűtjük —30°C-ra. 15 g (0,062 mól) benzol-szulfon-klór-amid-nátrium-1,5 H20 (Neomagnol)-t feloldunk 50 ml metanolban, és lehűtjük —30°C-ra. Az 5-hidroxi-tetraciklin-hidrogén-bromid-só oldatot 20—30 másodperc alatt hozzácsurgatjuk a neomagnol metanolos szuszpenziójához, miközben a hőmérséklet, hűtés nélkül, -----10°C-ig emelkedik. Ezen a hőmérsékleten klórozunk 5 percig, miközben sűrű csapadék válik ki. Az 5 perc letelte után hozzáadunk 12 ml 63%-os vizes hidrogén-bromidot, ekkor a szilárd fázis feloldódik, a hőmérséklet ~0°C-ig emelkedik. Visszahűtjük — 10°C-ra és 30 percig kevertetjük —10°C-on, majd az időközben kivált kristályos terméket szűrjük, acetonnal mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk. Tömege: 28,95 g (90%). Elemanalízis C22H23ClN209.HBr.C3H60x Xl/2 H20 C H N Cl számított: 46,7% 4,86% 4,36% 5,51% talált: 46,67 4,78 4,48 5,40 Br számított: 12,43% talált: 12,30 Oldószer tartalom gázkromatográfiás vizsgálattal Aceton tartalom: 8,7% (számított 9,15%) U.V. spektrum A termék 0,01 n sósavas metanolban 265 és 340 nm-nél abszorpciós maximumot mutat. Víztartalom (Karl-Fischer módszerrel mérve) számított: 1,40% talált: 1,30% OTC szennyezés VRK-s vizsgálattal <1% Mamutartalom <0,1% 9. példa I la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrogénbromidsó. A 8. példa szerint készült anyagot (57,9 g) 200 ml abs. etanolban szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen keresztül, majd szűrjük, kevés etanollal mossuk, szárítjuk. Tömege: 51,5 g (89%). Analízis: Víztartalom (Karl-Fischer módszerrel mérve) 1% Bromid ion tartalom 13,7% (számított 13,88%) SCI: 5,7% (számított 6,16%). 10. példa II a-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-tetraciklin-p-toluolszulfonát. 57,6 g (0,1 mól) lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál-hidrogénbromid-sót felszuszpendálunk 50 ml 98%-os hangyasav és 100 ml diklór-metán elegyében. — 10°C-on hozzácsepegtetjük 10 ml (0,15 mól) klórszulfonsav 10 ml diklór-metánban készült oldatát. 1 órán át 0°C-on, majd 3 órán át 30°C-on kevertetjük, majd hűtés közben a hőmérsékletet 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
