199388. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás alfa-aminosavak terc.-butil-észterének és/vagy éterének előállítására
HU 199388 A A találmány tárgya javított eljárás az a-aminosavak terc.-butil-észterének és/vagy terc.-butil-éterének előállítására. Ismeretes, hogy a peptidkémiában széles körben használják a terc.-butil-csoportot a karboxil- és a hidroxilcsoport megvédésére. A terc.-butiUcsoport bevitelére több reakciótípus alkalmas [Synthesis, 1983, 135. és az ott megadott egyéb irodalom]. Ezek közül a legelterjedtebb a sav katalizálta észterezés és/vagy éterezés izobutilénnel. A reakció során oldószerként rendszerint a dioxánt vagy a diklór-metánt használják. Katalizátorként a p-toluol-szulfonsavat, a perklórsavat vagy leggyakrabban a kénsavat alkalmazzák. Az izobuténezés egyensúlyi reakció. Sav katalízis és a nagy izobutén felesleg ellenére szobahőmérsékleten a szokásos körülmények között [Just. Liebig’s Ann. Chem., 670, 127. (1964)] — csak igen lassan, 3—4 nap alatt válik közel teljessé. A kiindulási anyagként használt védendő aminosavak és szelektíven védett származékaik gyakran csak a reakció során oldódnak be a reakcióelegybe az erőteljes keverés hatására. Mivel az izobutén szobahőmérsékleten gáz halmazállapotú (Fp.: —6,6°C) és a levegővel robbanásveszélyes elegyet képez, az izobuténezési reakciókat zárt reakcióedényben, nyomás alatt végzik. A reaktor szerkezeti anyagának ellent kell állnia a korrozív körülményeknek is. Az említett reakciókörülmények, beleértve a reakció kezdetén és végén szükséges alacsony hőmérsékletet is, speciális berendezéseket és biztonsági intézkedéseket igényelnek, és lassú reakció miatt a célkészülékek kapacitás-kihasználása is eléggé gazdaságtalan. A hosszú reakcióidő több' nem kívánatos mellékreakcióval jár együtt. így például víz nyomok jelenlétében a már kialakult észterkötés hidrolízise következhet be, fém nyomok katalizálhatják az aromás aminosavak gyűrűjének alkileződését. Valószínűleg ezekre a tényezőkre vezethető vissza az, hogy az izobuténezési reakciók méretnövelésével jelentősen csökken a reakciók hozama, és a végtermékek is alaposabb tisztítást igényelnek. Az irodalom számos módszert ismer az éterezési reakciók katalizálására. így például a fenolok és az alkoholok olefinekkel történő éterezését a bór-trifluorid-éterát, a piridínium-p-toluol-szulfonát katalizálja [J.A. C.S., 70, 3608. (1948), J. Org. Chem., 42, 3772. (1977)]. A szubsztituált fenolok izobuténezésére a trifluor-metán-szulfonsavat alkalmazták rendkívül alacsony (—78°C-os) hőmérsékleten [J. Org. Chem., 51, 111. (1986)]. Az is ismeretes viszont [J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1974, 407.], hogy a peptidkémiában a trifluor-metán-szulfonsavat a védőcsoportok eltávolítására használják. Ilyen- 2 1 kor a másodlagos, nem kívánatos mellékreakciók visszaszorítására a lehasadó terc.-butil-kationok megkötése céljából különböző merkaptánokat és fenolokat adnak a reakcióelegyhez. Mivel a terc.-butilezett aminosav-származékok széles körben kedvezően használhatók a peptidszintézisekben, felmerült az igény egy ipari körülmények között is biztonságosan, gazdaságosan kivitelezhető izobuténezési eljárás iránt. Meglepő módon azt találtuk, hogy az a-aminosavak terc.-butii-észtereit és/vagy tere. -butil-étereit ipari körülmények között is biztonságosan, jó kitermeléssel, gazdaságosan állíthatjuk elő, ha úgy járunk el, hogy a szabad észterezni és/vagy éterezni kívánt karboxil-, és/vagy hidroxil- vagy szulfhidrilcsoportot és védett amino-, valamint adott esetben alkil- vagy aralkilcsoporttal védett észterezni vagy éterezni nem kívánt karboxil- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó a-aminosav-származékot diklór-metánban oldva, 10—20 mól% trifluor-metán-szulfonsav katalizátor jelenlétében, -5-—35°C közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson 1—4 órán át izobuténnel reagáltatjuk, majd a reakció lezajlása után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy tercier aminnal vagy piridinnel semlegesítjük, és kívánt esetben az elkülönített terc.-butilezett a-aminosav-származékról önmagában ismert módon savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk a védőcsoportöt és a kapott terc.-butilezett a-aminosav-származékot kívánt esetben savval vagy bázissal végzett kezeléssel történő sóvá alakítás után elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással minden olyan a-aminosavat terc.-butil-észterré, illetve -éterré lehet alakítani, amely a-aminosavban szabad karboxilcsoport, illetve hidroxilvagy szulfhidrilcsoport van. Az eljárás során az aminocsoport védésére előnyösen benzil-oxi-karbonil- vagy 9-fluórenil-oxi-karbonil-csoportot használhatunk. Abban az esetben, ha az izobutilezni kívánt a-aminosav az észterezni és/vagy éterezni kívánt karboxil- és/ /vagy szulfhidrilcsoporton kívül további, de észterezni és/vagy éterezni nem kívánt karboxil- és/vagy hidroxilcsoporto(ka)t is tartalmaz, akkor az(oka)t előzetesen alkil- vagy aralkil-csoporttal védeni kell, ellenkező esetben ezek is reakcióba lépnek. A találmány szerinti reakcióval kapott, minden funkciós csoportján védőcsoportot tartalmazó származékokról a nem kívánatos védőcsoportot önmagában ismert módontávolíthatjuk el. így például az aminocsoporton levő benzil-oxi-karbonil-, illetve benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, az alkil- vagy aralkil-észter-csoportokat lúgos hidrolízissel, a 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoportot pedig szerves bázissal történő kezeléssel távolíthatjuk el. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
