199388. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás alfa-aminosavak terc.-butil-észterének és/vagy éterének előállítására
HU 199388 A A nem kristályos termékeket kristályos sóikká alakítva lehet tisztítani, illetve fizikai állandóval jellemezni. A találmány szerinti reakcióhoz szükséges reakció feltételek ipari körülmények között, ipari méretekben is könnyen biztosíthatók. Nincs szükség zárt, nyomásálló készülékre, a rövid reakcióidők (1—4 óra) miatt csak viszonylag rövid ideig uralkodnak korrozív körülmények a reaktorban, ezért az kevésbé korrózióálló szerkezeti anyagból is készülhet. Ugyancsak a gyors reakciónak köszönhetően a mellékreakciók is visszaszorulnak. Az egyes sarzsok reaktorban tartózkodásának ideje rövid, ami gazdaságos reaktorkihasználást tesz lehetővé. Találmányunk további részleteit a kiviteli példák segítségével mutatjuk be a találmány korlátozásának szándéka nélkül. Az alkalmazott rövidítések a peptidkémiában szokásos rövidítések, részletes kifejtésük megtalálható a J. Biol. Chem., 247, 977. (1972) alatti szakcikkben. Az -OMe metoxi-, a 'Bu terc.-butil-csoportot, a DCHA diciklohexil-amin-sót, az EtOH etanol, a MeOH metat nőit, a DMF dimetil-formamidot, az AcOH ecetsavat, a Z benzil-oxi-karbonil-csoportot és az ox. oxalátot jelent. ' 1. példa Z-Thr/'Bu/-OH-diciklohexil-amÍn-só a) Izobuténezés 5,3 g (20 mmól) Z-Thr-OMe-t 40 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot —20°C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk az oldathoz 30 ml izobutént (mintegy 280 mmól), majd 0,2 ml (2 mmól) trifluor-metán-szulfonsavat. A reakcióelegyet 2 órán át —20 és —25°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezalatt a reakció teljessé válik a vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés szerint. [Merck gyártmányú Kieselgel 60 jelű hordozón, etil-acetát és (20:6:11 térfogatarányú) piridin-ecetsav-víz elegy 49:1 térfogatarányú elegyével futtatva. Előhívás klórozás után kálium-jodidos o-tolidin-oldattal. A kiértékelés UV fényben történik.] Ekkor a reakcióelegyhez —25°C-on 0,5 ml piridint adunk, és a semleges elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Az izobutént elpárologtatjuk és a visszamaradó elegyet egyszer 15 ml vízzel, kétszer 10 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes sósav-oldattal és kétszer ismét 15 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajszerű bepárlási maradék a Z-Thr/'Bu/-OMe. R/=0,9 [a fentiekben megadott rendszerben]. b) Védőcsoport eltávolítás lúgos hidrolízissel Az előző lépésben kapott Z-THr/'Bu/-OMet 25 ml dioxánban feloldjuk, és az oldathoz 22 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd hozzáadunk 25 ml étert és 6 mól/1 koncent-3 rációjú vizes sósav-oldattal a reakcióelegyet pH=2 eléréséig megsavanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist kétszer 25 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 35 ml 5 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokhoz 40 ml etil-acetátot adunk, és 6 mól/1 koncentrációjú vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A 'fázisokat ismét szétválasztjuk, a vizes fázist kétszer 15 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajszerű Z-Thr/'Bu/ -OH-t 25 ml éterben oldjuk és 3,8 ml diciklohexil-amin hozzáadásával sóvá alakítjuk. A sót az éteres oldatból 50 ml n-hexánnal kicsapjuk, szűrjük és 20 ml n-hexánnal mossuk. így 8,3 g (a Z-Thr-OMe-re számolva 82,2%) Z-Thr/‘Bu/-OH diciklohexilamin-sót kapunk. Op.: 125— 126°C. [a]204=+9,72° (c=l, etanolban). A szakirodalomban [Just. Liebig’s. Ann. Chem., 670, 127. (1963)] leírt módszerrel az izobuténezés 3 napig tart. A Z-Thr/(Bu/-OH diciklohexil-amin-sóra a kitermelés 69%. A termék olvadáspontja: 126—126,6°C. [a]n4=-|-8,2 (c=l, dimetil-formamidban) ; [a]p4=-f-9,93° (c=l, etanolban). 2. példa H-Thr/'Bu/-OfBu-oxalát 20 mmól Z-Thr-OH-t az 1. példa a) részében leírtak szerint izobuténezünk azzal az eltéréssel, hogy nem 2 mmól, hanem 4 mmól trifluor-metán-szulfonsavat alkalmazunk, és a reagáltatást —15 és —20°C közötti hőmérsékleten 3 órán át végezzük. A reakcióelegy megadott módon történő feldolgozása során olajszerü anyagként kapjuk a Z-Thr/'Bu/-O'Bu-t. Ezt 60 ml metanolban feloldjuk, 0,8 g csontszenes palládium katalizátort adunk hozzá, majd keverés közben hidrogéngázt buborékoltatunk át a szuszpenzión. Másfél óra elteltével a reakció teljessé válik. Ekkor a szuszpenziót szűrjük, és a szűrlethez 10 ml metanolban oldott 2,52 g (20 mmól) oxálsav-dihidrátot adunk. Az elegyet vákuumban 40 ml térfogatig bepároljuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot 20 ml hideg metanollal mossuk. Az 5,8 g cím szerinti nyers terméket 30 ml metanolból átkristályosítjuk. így 5,0 g (75%) cím szerinti tiszta anyagot kapunk. Op.: 151 — 153°C. [a]j[4= =—12,4° (c=l, metanolban). Az irodalomban leírt módszerrel [J.A.C.S., 85, 201. (1963)] a H-Thr/'Bu/-0'Bu-t olaj formájában izolálták 35%-os kitermeléssel. 3. példa Z-Tyr/'Bu/-OH-dicikIohexil-amin-só a) Izobuténezés 12 db 20 1-es gömblombikba lombikonként bemérünk 1,8 kg (5,47 mól) Z-Tyr-OMe-t és 9 1 diklór-metánt hozzáadva feloldjuk. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 05
