199303. lajstromszámú szabadalom • 99m-Tc-mal jelezhető in vivo diagnosztikus készlet az agy regionális vérátfolyásának mérésére és a vér alakos elemeinek jelzésére és eljárás d,l-4,8-diaza-3,6,6,9-tetrametil-undekán-2,10-dion-bisz-oxim és 99m-Tc-mal jelzett formájának előállítására
1 HU 199 303 A 2 A találmány az agy regionális vérátfolyásának mérésére és a vér alakos elemeinek jelzésére alkalmas, 99m-Tcmal jelezhető in vivo diagnosztikus készletre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás d,l-4,8-diaza-3,6,6,9-tctramctil-undckán-2,10-dion-bisz-oxim és 99m-Tc-maljelzcttd,l-4,8-diaza-3,6,6,9-tclramctil-undckán-2,10-dion-bisz-oxim előállítására. Ismert, hogy az (I) képlctű 4,8-diaza-3,6,6,9-tctrametil-undckán-2,10-dion-bisz-oxim (más néven: hcxamclil-prilcn-aminoxim, amit a továbbiakban a szakirodalomban általánosan ismert HM-PAO rövidítéssel jelölünk) 99m-Tc-mal alkotott komplexe széles körben felhasználható az agy regionális vérátfolyásának mérésére és a vér alakos elemeinek jelzésére. Ez a komplex messzemenően eleget tesz az ideálisnak mondható radiofarmakonokkal szemben támasztott követelményeknek, nevezetesen:- semleges és lipoidoldékony, így passzív diffúzióval képes átjutni a véragy-gáton,- a radiofarmakon cxtrakciója a vérből megfelelően nagymértékű és gyors,- az agyszövetekbe átjutott radiofarmakon koncentrációja hosszú időn keresztül változatlan, ez lehetővé teszi a viszonylag időigényes leképező eljárás kivitelezését (SPECT),- a jelölő radioizotóp (99mTc) méréstechnikai tulajdonságai ideálisak a leképező rendszerek (gamma-kamera, SPECT) számára,- a radiofarmakon a felhasználó helyeken 99mTc-99Mo generátor és a diagnosztikus készlet birtokában a szükségletnek megfelelő időpontban és mennyiségben viszonylag olcsón előállítható. A 99m-Tc-mal jelzett HM-PAO a klinikai diagnosztikában elsősorban az agyvérzés, tranziens agyi ischaemia, artéria carotis elzáródás, ccrcbrovascularis betegségek, agytumorok, agyi metastasisok, agyi traumákat követő vérellátási zavarok, subduralis hacmatoma, subarachnoidalis vérzések, dementia, epilepszia, malignus multiplex sclerosis és Altzhcimer-kór vizsgálatára alkalmazható [The Lancet II. 1223 (1986); J. Nucl. Mcd. 27, 171 (1986); Nucl. Med. Commun. 7,873 (1986)]. A 99m-Tcm-mal jelzett HM-PAO komplexet úgy állítják elő, hogy a HM-PAO d,I-sztercoizomcrjét redukálószer jelenlétében pcrtcchnctát (Tc04~) sókkal rcagáltatják. Redukáló anyagként ón(II)-tartarátot, vagy ón(ll)-klorid-dihidrátot alkalmaznak. 1 tömegrész HM-PAO-ra vonatkoztatva 6,624-0,01 tömegrész ón(II)-nck megfelelő mennyiségű ón(II)-sót használnak (179 608 cs 194 843 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés). Ezeknek az ismert megoldásoknak több hátránya van. Az ón(II)-sók spontán oxidációra és lúgos közegben hidrolízisre hajlamosak; ezért a HM-PAO és a pcrtcchnctát ion reakcióját 7,5 és 8,5 közötti pH-értékben kell végezni, és utólag kell az elegy pH-ját lúggal (nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal) a lipoidoldékony 99m-Tc-HM-PAO komplex képződésének kedvező, 9 és 10 közötti értékre beállítani. Minthogy az ón(II)-sók ezen a pH-értékben már nagy mértékben hidrolizálnak, az ón(II)-sókat nagy feleslegben kell felhasználni. Ez a megoldás azonban hátrányos, mert az ón(II)fölösleg - és az abból spontán oxidáció révén képződő ón(IV)-sók - szennyezik a radiokémiái reagenst (ezek a vegyülctck közismerten cilotoxikus anyagok). További hátrányt jelent, hogy a feleslegben jelenlévő ón(II)-sók maguk is kötik a jelzett tcchnéciumot, ezáltal a jelzett tcchnécium nemcsak a vizsgálni kívánt szövetekben, hanem az élő szervezet más szöveteiben is megjelenik, ami hamis mérési eredményekhez vezet. Az ón(II)-só feleslege gyorsítja a lipoidoldékony 99m-Tc-HM-PAO komplexnek vízoldékony komplexszé való átalakulását. Ennek tulajdonítható az, hogy az ismert módon előállított 99m-Tc-HM-PAO komplex a jelzést (azaz a radioaktív pcrtcchnctát-só hozzáadását) követő 1 pere elteltével tartalmazza a legtöbb lipoidoldékony 99m-Tc-HM-PAO komplexet, tehát a preparátum összetétele az alkalmazás szempontjából ekkor a legkedvezőbb; ezután a lipoidoldékony komplex részaránya folyamatosan csökken. Tekintettel arra, hogy a jelzés és a betegbe történő injektálás között még a legkedvezőbb esetben is 1 percnél lényegesen hosszabb idő telik cl, az ismert megoldások esetén optimális minőségű diagnosztikai reagens alkalmazására sohasem kerülhet sor. Szükség van tehát olyan megoldásra, amellyel az ón(II)-vcgyülctck spontán oxidációja és hidrolízise biztonsággal megakadályozható, és ezáltal biztosítható, hogy a komplexképzés a sztöchiomctrikusan számítolt, igen kis mennyiségű ón(Il)-só jelenlétében is végbemegy. Az ón(II)-sók stabilizálására folytatott kutatásaink során felismertük, hogy az ón(II)-sók alkálifém- vagy ammónium-pirofoszfátokkal olyan stabilitású komplexet képeznek,amelyekben az ón(II)-ion nem oxidálódik spontán, és nem hidrolizál 9 és 10 közötti pH-értéken. Ugyanakkor meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az ón(II)-sók alkálifém- és ammónium-pirofoszfátokkal képezett komplexei szelektíven képesek a pcrtcchnctát iont redukálni; így jelenlétükben biztosítható a teljes mértékű komplexképzés, ugyanakkor a pcrtcchnctát ion redukálásához igen csekély mennyiségűón(ll)-só is elegendő, így kiküszöbölhetők az ón(H)-só feleslegének jelenlétéből származó hátrányok. A találmány tárgya tehát eljárás 99m-Tc-mal jelzett d,l-4,8-diaza-3,6,6,9-letramclil-undckűn-2,10-dion-bisz-oxim előállítására jelzett pcrtcchnctát-só és d,l- 4,8-diaza-3,6,6,9-tctramctil-undckán-2,10-dion-bisz-oxim ón(ll)-só jelenlétében végrehajtott reakciója útján. A találmány értelmében az ón(ll)-sót alkálifémvagy ammónium-pirofoszfáltal képezett komplexe formájában használjuk. A mcllékreakciók kiküszöbölése végett a reakciót célszerűen közömbös gáz (például nitrogén) atmoszférában végezzük. Ón(II)-sókként például az ón(ll) kation egy- és többértékű karbonsavakkal (így ccclsavval, borkősavval, citromsavval stb.) vagy szervetlen savakkal képezett sóit alkalmazhatjuk, amelyek közül különösen előnyös az ón(II)-klorid. Az ón(II)-kloridol célszerűen dihidrátja formájában használjuk, ez a dihidrát ugyanis kristályos, könnyen kezelhető, mérhető és tisztítható anyag. 1 tömegrész d,l-4,8-diaza-3,6,6,9-tclrameiil-undckán-2,10-dion-bisz-oximra vonatkoztatva mindössze 0,002-0,01 tömegrész ón(II)-nck megfelelő mennyiségű ón(II)-só is elegendő a reakció végrehajtásához. A reakciót 9 és 10 közötti (tehát a lipoidoldékony 99m-Tc-mal jelzett d,l-HM-PAO komplex képződése szempontjából optimális) pH-értéken végezzük. Ezt a pH-értéket a rcakcióelcgybcn a jelenlévő alkálifémvagy ammónium-pirofoszfát spontán biztosítja. Az ón(II)-só komplexben kötésére különösen előnyösen használhatunk nátrium-pirofoszfátot akár kristályvízmentes, akár kristályvíztartalmú formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
