199301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás segédanyagként ciklopeptidet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199301 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek segédanyagként ciklopeptideket tartalmaznak a nyálkahártyán történő alkalmazás esetén u peptidek és fehérjék felszívódásának elősegítésére. Peptidek és fehérjék gyógyszerként történő felhasználását rendkívüli 'módon megnehezíti az a tény, hogy nehéz olyan alkalmas --gyógyászati készítményt előállítani, amelyből & terápiás vagy diagnosztikai célra felhasználandó peptid vagy fehérje kielégítő mennyiségben és megbízhatóan felszivódik. A jelenleg ismert megoldás szerint nazális felhasználásnál napi egy vagy több egységadagot készítenek, orrcsepp formájában vagy megfelelő oldatnak az orrba történő befecskendezésével (J. Sandow, W. Petri: Transnasal Systemic Medications, Verlag Elsevier, 183-199, 1985). Ismert, hogy erre a célra jól elviselhető, vizes, konzerválóanyagokkal adalékolt oldatokat alkalmaznak. A felszívódás növelésére ismert -segédanyagok (absorption enhancers) valamennyien izgatják a nyálkahártyát, vagy kellemetlen szaguk vagy izük miatt alkalmatlanok, és gyakran már egyszeri alkalmazás esetén is kifejezett fájdalmat vagy könnyfolyást okoznak, és többszöri felhasználásuknál az orr nyálkahártyájának erős izgatását és gyulladását váltják ki. Ez érvényes például a fuzidinsav-származékokra, az epesavakra és a különféle glikolokra (polietilénglikol, propilénglikol) is. A találmány feladata ezért olyan segédanyagok felkutatása, amelyek a nyálkahártyán történő alkalmazásnál a felszívódást elősegítik és jól elviselhetek, azaz nem izgatják a nyálkahártyát. A találmány szerint a feladatot úgy oldjuk meg, hogy a (I) általános képletü segédanyagot, (ciklopeptidet) vagy annak gyógyszerészeti célra alkalmas sóját alkalmazzuk. Előnyösek azok a B, A/B, X és L csoportok, amelyek a természetben előforduló aminosavakból (Schröder, Lübke: Thé Peptides, I. kötet, New York, 1965) vagy a 2,4—di— amino-vajsavból, ezek antipódjaiból és egyszerű metabolitjaikból levezethetők, és amelyek amennyiben aszimmetrikusak, a D- vagy L-alakban is előfordulhatnak. Ha másként nem jelezzük, a következőkben az aminosav csoportokra a hárombetűs jelölést [lásd például Pure Appl. Chem. 56 (1984) 595-624 és az Eur. J. Biochem. 138 (1984) 9-37) alkalmazzuk. Ezek elé a jelek elé a D betűt írjuk, amikor D aminosavról van szó. A konfiguráció megjelölése nélküli csoportok L konfigurációjúak. Az (1) általános képletben B jelentése lizin, ornitin, hisztidin, vagy 2,4-diamino-vajsav, A/B jelentése lizin,- ornitin, 2,4-diamino-vajsav, aszparaginsav vagy glutaininsav, X jelentése aszparagin, glutamin, szerin vagy treonin, l. jelentése leucin, izoleucin, valin, vagy fenilalanin és R jelentése a következő szerkezetű acilcsoport: Ac-Leu-Glu-Ile, -ahol az aminosavak D- vagy L-alakúak lehetnek és ahol Ac jelentése (1) képletú csoport, és ahol a kettóskötés hidrogénezve is lehet, vagy (2) képletú csoport, vagy (3) képletű csoport, különösén előnyösek a peptid antibiotikumok közül ismert Bacitrain, Kolisztin, Církulin és P.olimixin (lásd. R. Reiner: Antibiotica und ausgewählte Chemotherapeutica, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) [mint például a (II) képletü Bacitracin A, (III) képletű Kolisztin A.vagy B, a (IV) képletű Cirkulin A vagy B, az "(V) képletű Polimixin Bi vagy Bz, a (VI) képletű Polimixin Di vagy Dz]. Kisebb antibiotikus hatásuk és toxieitásuk miatt érdekesek azok a (1) általános képletü ciklopeptidek is, amelyek részben vagy teljesen lebontott oldallánccal rendelkeznek [T. Suzuki és munkatársai: J. Biochem. Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335; S. T. Chihara és munkatársai; Agr. Bioi. Chem. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara és T. Vaara: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24 (1983) 107-113], mint például a (VII) képletű Polimixin B Nonapeptid 1PMBN) vagy a (VIII), képletü Polimixin B Heptapeptid (PMBH). A találmányban előforduló vegyületek előállítása a peptidkémiában szokásos módszerekkel történhet (Houben-Veyl: Methoden der organischen Chemie, 15/1. és 2. kötet), például a C-terminális végeken történő fokozatos felépítéssel vagy szegment-kondenzációt követő ciklizálással (például a 87 106 224 6. számú európai közzétételi iratban ismertetett eljárással), vagy izolálást követő lebontással, adott esetben enzimes hasítással, a megfelelő természetben előforduló pepüdokből [T. Suzuki és munkatársai: J. Biochem. Tokyo 54 (1963) 555; 56 (1964) 335; S. T. Chihana és munkatársai; Agr. Bioi. Chem. 37 (1973) 2455-2463; M. Vaara és T. Vaara: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 24 (1983) 107-113]. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek jelentős mértékben hozzájárulnak a peptidek és fehérjék felszívódásának javításához nyálkahártyán történő alkalmazás esetén. így a peptidek vagy proteinek hatékonyságának növelése a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek hozzáadása esetén 300-400%, és egyes esetekben 1000%-ot is meghaladhat. A hatékonyság növelését például az LHRH (Gonadoliberin), LHRH agonisták (Buzerelin és hasonló nona- és dekapeptidek), Growt Hormone Releasing Hormone és agonistái, ACTH (Kortikotropin) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
