199300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orrnyálkahártyán át (nazálisan) adagolható gyógyászati készítmény előállítására
7 HU 199300 B 8 különösen egy hosszú szénláncú alkanol vagy alkil-fenol - például lauril- vagy cetil-alkohol maradéka vagy szlearinmaradék, például a lanoszterol, dihidro-koleszleriri vagy koleszterin maradéka vagy két vagy több ilyen éternek a keverékei. Előnyösen alkalmazható poli(oxi-alkilén)éterek a poliloxi-etilén)- és poli(oxi-propilén)éterek [azaz azok a vegyületek, amelyek (I) képletében n értéke 2 vagy 3], különösen a poliíoxi-etilén)- és poli(oxi-propilén)-lauril-, -cetil- és -koleszteril-éterek, valamint két vugy Löbb ilyen éter keverékei. Az ilyen éterek alkilén-egységének végén elhelyezkedő hidroxilcsoport részben vagy teljesen acilezve lehet, például alifás karbonsavcsoportokkal, igy ecctsavcsoporttal. Az előnyösen alkalmazható éterek hidrofil-lipofil értéke (.HLB csoportszám') körülbelül 10-töl körülbelül 20-ig, előnyösen körülbelül 12—tői körülbelül 16-ig terjed. Különösen célszerű olyan éterek alkalmazása, amelyek (I) általános képletében az ismétlődő poli(oxi-alkilén)-egységek száma (a képletben ,x*) 4-tól 75-ig, célszerűen 8-tól 30-ig, különösen 16-tól 26-ig terjed. Ezek az éterek ismert módszerekkel állíthatók elő; számos változatuk kereskedelmi forgalomban van, és beszerezhető például: az Amerchol cégtől Solulan* védjegyzett néven; vagy a KAO Soap, ICI és Atlas cégektől Emalex*, Brij*, illetve Laureth* néven; valamint a Crcda cégtől Celomacrogol* néven. Célszerűen alkalmazhatók például a következő poli(oxi-alkilén)-éterek (a továbbiakban: a poli(oxi-etilén)-éter rövidítése POE; a poli(oxi-propilén)-éter rövidítése POP; és x jelenti a POP, illetve POE szerkezeti részben lévő ismétlődő egységek átlagos számát). 1. Koleszteril-éterek: 1.1 Solulan* C-24 - POE, x=24 2. Lanolin-alkoholok éterei: 2.1 Solulan* 16-POE, x=16. 2.2 Solulan* 25-POE, x=25. 2.3 Solulan* 75-POE, x=75. 2.4 Solulan* PB-10-PPE, x=10. 2.5 Solulan* 98-POE, x=10 - részlegesen acetilezett termék. 2.6 Solulan* 97-POE, x=9 - teljesen acetilezett termék. 3. Lauril-éterek: 3.1 Emalex* 709/Laureth* 9-POE, x=9. 3.2 Laureth* 4/Brij* 30-POE, x=4. 3.3 Laureth* 23/Brij* 35-POE, x=23. 4. Cetil-éterek: 4.1 Cetomacrogol*-POE, x=20-24. A lanolin-alkoholok gyapjúzsir-alkoholok néven is ismertek; ezek az anyagok koleszterin, dihidrokoleszterin és lanoszterin keverékei. 6 Előnyösen alkalmazható éterek a poli(oxi-etilénl-koleszteril-éterek, tehát az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 2, és RO koleszterilcsoportot jelent; különösen előnyösek azok az éterek, ahol a poli(oxi-etilén)-egységben az ismétlődő részek száma 16-26, legelőnyösebben körülbelül 24. Még előnyösebb, ha ezek az éterek szennyezésektől lényegében mentesek, különösen, ha nem tartalmaznak egyéb poli(oxi-alkilén létereket. Legelőnyösebb az olyan éterek alkalmazása, amelyek legalább 75 -tömegX, előnyösebben legalább 85 tömegX, legelőnyösebben legalább 90 tömegX tiszta poli(oxi-etilén)-koleszleril-étert tartalmaznak. Ha valamilyen felületaktív szert, például egy poli(oxi-alkilén)-étert alkalmazunk, akkor ennek a készítményben levő mennyisége egyrészt az adott felületaktív szertől, másrészt a kívánt hatástól függ. Általában azonban nagyságrendben körülbelül 2,0-tól körülbelül 200 mg/nil-ig (előnyösen körülbelül 100 mg/ /ml-ig, még előnyösebben körülbelül 20 ing/ /ml-ig), célszerűen körülbelül 5 mg/ml-tól körülbelül 30 mg/ml-ig (előnyösen körülbelül 15 mg/ml-ig) terjedő mennyiségben, legelőnyösebben körülbelül 10 mg/ml mennyiségben vannak jelen. Kívánt esetben a készítmények nazálisán elfogadható sterilizálószert is tartalmaznak: e célra különösen előnyös a benzalkónium-klorid használata. Abból a célból, hogy a hatóanyag a nazális inszertumból felszabadulva az orrnyálkahártyába jusson, a hatóanyagot tartalmazó készítményeknek megfelelő viszkozitásúnak kell lenniük; a nazálisán elfogadható jelleg céljára inegfelö izotóniás jellegűnek kell lenniük. E készítmények ozmózisnyomása előnyösen körülbelül 260 mOsm/liter-től körülbelül 380 inOsm/literig terjed; viszkozitásuk célszerűen kisebb, mint 2xl0~3 Pa.S., például (l-2)xl0*3 Pa.S. A találmány szerinti inszertumokban megkötött hatóanyag mennyisége természetesen függ az alkalmazott kalcitonin viszonylagos hatékonyságától, a kezelés feltételeitől, az adagolások kívánt számától (gyakoriságától), a kívánt gyógyászati hatástól és más hasonló tényezőktől. A kívánt mennyiségek ismert módon, a találmány szerinti nazális inszertumok és más, például ismert, terápiásán hatásos, a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformák biológiai hasznosíthatóságának összehasonlításával határozhatók meg. Ezek az összehasonlító kísérletek állatokon, például nyulakon vagy majmokon végezhetők el. Ha a hatóanyag kalcitonin - például lazacból eredő kalcitonin -, akkor az egy inszertumban levő mennyiségnek célszerűen elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy lehetővé tegye körülbelül 10 MRC-töl (vagy NE-től) vagy körülbelül 50 MRC-tól 400 MRC egységig terjedő kalcitonin adagolását naponta egyszeri adagolástól körülbelül heti háromszori adagolásig terjedő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
