199300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orrnyálkahártyán át (nazálisan) adagolható gyógyászati készítmény előállítására
9 HU 199300 B 10 szinten, aminek során minden egyes kezelés kívánt esetben például két vagy három külón-külón dózis egymást követő adagolásával érhető el. A találmány szerinti inszertumok ennek megfelelően egyenként körülbelül 3 MRC egységtől vagy körülbelül 5 MRC egységtől vagy általánosabban körülbelül 10 vagy 25 MRC egységtől körülbelül 400, előnyösen körülbelül 50-100 vagy körülbelül 200 MRC egységig terjedő mennyiségben tartalmaznak kalcitonint. Előnyös, ha a kalcitonin-peptidek adagja az inszertumból 1, 2 vagy 3 óra alatt szabadul fel. Ez egyensúlyi állapot elérése esetén (ismételt adagolás során) kielégitő plazma - hatóanyag koncentrációt biztosit. Az inszertum nedves lehet. Az inszertuni adagoló eszközbe, pl. fecskendőbe helyezve csomagolható. A hatóanyagot tartalmazó oldat előre meghatározott mennyiségben adagolható az inszertumra. Az inszertum előnyösen száraz alakban van jelen. Abból a célból, hogy elkerüljük a találmány szerinti inszertum használat előtti veszteségét, tehát az orrüregbe való behelyezés előtti veszteséget, az inszertumot célszerű megfelelően csomagolni, például zárt (igy például vákuumban lezárt) tapaszban (bliszterben), aluminium- vagy műanyag fóliában, vagy megfelelően lezárt, nazális alkalmazásra szánt adagoló berendezésben. A nazális inszertumokat legelőnyösebben egyenként vagy párosán csomagoljuk. A fentiekben leirt nazális inszertumot adagoljuk például úgy, hogy egy fentiekben leirt inszertumot a kezelésre szoruló egyén orrüregébe helyezünk. A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Ezekben a példákban a kalcitonin lazac-kalcitonint jelent, ha erre vonatkozóan más megjegyzést nem teszünk; a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz Methocel E5 [gyártja a Dow (USA) cég) vagy Pharmacoat 606 lehet. Ezekről az anyagokról további részletek megismerhetők a gyártó cég által rendelkezésre bocsátott irodalomból és/vagy H.P. Fiedler: Lexicon der Hilfsstoffe (Cantor-kiadó, Aulendorf) című kézikönyvéből; ezek tartalmára a következőkben hivatkozunk. 1. példa Nazális inszertum előállítása zselatinszivacsból Nazálisán elfogadható, lazac-kalcitonint tartalmazó vizes oldatot készitünk a szokásos módon, az alábbi komponensek alább megadott viszonylagos mennyiségeinek a felhasználásával. Komponens Mennyiség a) Lazac-kalcitonin 500 MRC (NE) b) Nátrium-klorid 7.50 mg c) Benzalkónium-klorid 0.10 mg d) Sósav (0,1 n) 3.7 pli-ig e) • Injekciós célra alkalmas viz, amennyi szükséges 1 ml-hez a) Nedves szivacs - első változat Nazális inszertumokat állítunk elő Spougostan11 termékből úgy, hogy lOxlOx xlO mm méretű kockákra vágjuk. Minden egyes kocka alakú darabot 100 pl fentiek szerint előállított lazac-kalcitonin-oldattal és csekély mennyiségű lX-os mannitoldattal hozunk érintkezésbe, és az oldatot egyenletesen diffundálni hagyjuk a Spongostan-ba. igy olyan nazális inszertumot kapunk, amely 50 MRC (NE) lazac-kalcitonint tartalmaz. Minden egyes inszertumot tapaszba vagy aluminium- vagy műanyag fóliába csomagolhatunk, a benne lévő oldat veszteségének elkerülése céljából; vagy összenyomva egy fecskendő kibocsátó végébe helyezhetjük, amelynek elegendő nagy a nyílása ahhoz, hogy a dugattyú lenyomásakor az inszertumot kipréselje, ami után a kibocsátó rész megfelelő záróeszköz segítségével lezárható. Az ilyen fecskendő-eszközök könnyen alkalmazhatók például úgy, hogy a fecskendő nyílását az orrüreg alsó részébe helyezzük, és utána a dugattyút lenyomjuk. Kívánt esetben a nazális inszertumokat lényegében úgy alakíthatjuk ki, hogy egybevágók legyenek az orrüreg belső felületével, például úgy, hogy lényegében hengeres vagy fokozatosan vékonyodó hengeres alakjuk legyen, célszerűen lekerekített végekkel. A fenti eljárást megismételhetjük úgy, hogy például 100, 250, 1000, 2000 vagy 4000 MRC (NE)/ml kalcitonint tartalmazó oldatokat alkalmazunk. így olyan inszertumokat kapunk, amelyek például rendre 10, 25, 100, 200 vagy 400 MRC (NE) lazac-kalcitonint tartalmaznak. b) Nedves szivacs - második változat Körülbelül 10x10x10 mm méretű Spongostari* termékből álló, adszorbeálhaló zselatinszivacsot hengerré alakítunk (amelynek hosszúsága 10 mm és átmérője körülbelül 5 mm), majd 1 ml térfogatú fecskendőbe helyezzük, amelynek tűvel ellátott végét levágtuk. Az 1. példa szerint előállított kalcitonin-oldatból 100 ul-t (50 vagy 200 MRC kalcitonint) fecskendezünk a szivacsba, utána az l ml térfogatú fecskendőt -35 °C-ra hűtjük, és 2 órán át -35 °C hőmérsékleten 1,33 Pa nyomáson, majd -15 °C hőmérsékleten 66 órán ál liofilizáljuk. Ezután a fecskendőt a 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
