199300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orrnyálkahártyán át (nazálisan) adagolható gyógyászati készítmény előállítására
5 HU 199300 B célra alkalmazóit zselalinszivacsok leírásánál. Ezek a szivacsok előállíthatok például úgy, hogy egy tiszta, vizes zselatinoldatot hevesen keverünk, majd az így kapott habot szabályozott feltételek mellett megszáriljuk, az igy nyert szivacsot feldaraboljuk és sterilizáljuk. Célszerűen körülbelül 5x5x5 nim-tól körülbelül 10x10x10 mm-ig terjedő méretű szivacsdarabokat alkalmazunk. Használat előtt a szivacsot kézzel összenyomjuk. À szivacs néhány óra alatt felszívódik. Nazális inszertumok előállítására a jelen találmány értelmében különösen alkalmas szivacsanyag a Spongostan® (amely beszerezhető az A/S Ferrosan cégtől, cime: 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Dánia). Amint fentebb említettük, előnyösen porózus szerkezetű inszertumot alkalmazunk. Az orr nyálkahártya előnyösen képes megnedvesiteni az inszertumot, és a hatóanyag az inszertum pórusain át az orrüreg felületére diffundélhat. Az inszertum pórusainak az átmérője például néhány mikrontól körülbelül 100 mikronig terjedhet. Egy liofilizált, adszorbeálható zselatinszivacs pórusainak a mérete például körülbelül 5-100 mikron lehet. A pórusméret például körülbelül 5 mikrontól körülbelül 10 mikronig terjedhet. A szivacsanyagban a pórusok tekervényesek is lehelnek. Ha az inszertumot liofilizálással állítjuk elő, akkor a pórusok megközelítőleg lineárisak lehelnek. Az inszertum előnyösen valamilyen vizoldható cukrot vagy ehhez hasonló töltőanyagot tartalmazhat, amely az inszertumnak stabilis szerkezetet kölcsönöz. E célra cukorként laktózt vagy mannitot alkalmazhatunk. A cukrot és egyéb anyagokhoz viszonyítva előnyösen körülbelül 0,1:1-től körülbelül 10:1-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk. Egy előnyös inszertum valamilyen vizoldható polimert - például (hidroxi-propil)-metil-cellulózt - és laktózt tartalmaz. Elektromikroszkóp segítségével megfigyelhető, hogy a liofilizált minta pórusokat tartalmazó lemezes rétegekből áll. A pórusok lényegében a minta teljes terjedelmében megfigyelhetők. Ha a hatóanyag például adszorpció útján kötődik az inszertumhoz, akkor előnyösen hígított formában, például a hatóanyagot nazálisán elfogadható folyadékkal, például folyékony higitó- vagy vivőanyaggal együttesen tartalmazó készítmény alakjában van jelen. Az ilyen készítmények a hatóanyagot célszerűen például oldat, szuszpenzió vagy diszperzió alakjában hordozzák. Az ilyen készítmény a hatóanyagot előnyösen vizes oldat alakjában tartalmazza. Célszerűen alkalmazható készítmények például a vizes készítmények, amelyek magukban foglalhatnak bármilyen, a szakember számára orrpermetként ismert készítményt, például olyan készítményt, amelyet kalcitoninok esetére leír és igényel a fentiekben idé— zeit 2 127 689 A számú egyesült királyságbeli közrebocsátási irat. Az inszertumot előnyösen lényegében mikroorganizmusoktól mentes vagy steril kő- 5 rülmények között alakítjuk ki. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a hutóanyag oldatát liofilizáljuk. Az inszertum kialakítható előre vagy a liofilizálási 10 folyamat során, például az inszertum anyagának valamilyen oldatából. A liofilizálás a szokásos körülmények között, előnyösen alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -100 °C-tól körülbelül 15 -10 °-C-ig terjedő hőmérsékleten végezhető. A liofilizálás során a szokásos nyomást, például körülbelül 1,33 Pa-tól 26,6 Pa-ig terjedő nyomást alkalmazhatunk. Liofilizálással igen finom pórusokból álló 20 külső réteget hozhatunk létre, amely szivacsszerű. Ennek a külső rétegnek a vastagsága körülbelül 10-100 mikron lehet. Kivánt esetben ennek képződése elkerülhető úgy, hogy a liofilizálási igen alacsony hómérsékle- 25 len hajtjuk végre. A külső réleg ledörzsöléssel is eltávolítható. Az ilyen készítmények előnyösen valamilyen nazálisán elfogadható, az adszorpciót elősegitő anyagot, például olyan anyagot tar- 3Q talmazhalnak, amely képes az orrnyálkahártyán át végbemenő abszorpciót elősegíteni. Ilyen anyagok például a nazálisán elfogadható felületaktív szerek vagy tenzidek. Ilyen felületaktív szerek a következők: 35 i. epesavak és sóik, például a nátrium-taurokolát, nátrium-dezoxi-kolát és a nátriumglikokolát; ii. kationos felületaktív szerek, igy az etilé n-oxidnak hosszú szénláncú aminokkal 40 képezett kondenzációs termékei és kvaterner ammonium vegyületek, igy a cetil-trimetil-ammónium-bromid és a dodecil-dimetil-ammónium-bromid; iii. anionos felületaktív szerek, igy az alkil-45 -benzol-szulfonátok, N-acil-n-alkil-taurátok, cC-olefin-szulfonátok, szulfátéit lineáris primer alkoholok, valamint szulfátéit egyenes szénláncú poli(oxi-etilén)-alkoholok; 50 iv. nemionos felületaktív szerek, igy a poli(oxi-etilén)-alkil-fenolok, az egyenes szénláncú poli(oxi-etilén)-alkoholok, a hosszú szénláncú karbonsav-észterek, például a természetes zsírsavak gliceril- 55 -észterei, a propilénglikol, szorbit és a poli(oxi-eti)én)szorbit-észterek, például a Polysorbate 80®; v. amfotér jellegű felületaktív szerek, például az imidazolin-karboxilát és szulfo- 60 nátok; valamint vi. foszfolipidek, például a foszfatidil-kolin. Különösen előnyős felületaktív szerek a poli(oxi-alkilén)-( hosszú szénláncú alkohol)-éterek, például az (I) általános képletü éterek, ahol RO egy hosszú szénláncú alkohol, 6 5 65
