199300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orrnyálkahártyán át (nazálisan) adagolható gyógyászati készítmény előállítására
3 HU 199300 B 4 hatóanyag hirtelen felszabadulása nem megy végbe( ha ezeket az inszertumokat például fehérjék, különösen kalcitoninok adagolására alkalmazzuk. Az inszertumot különösen célszerűen alakíthatjuk ki vákuumban. A találtmány szerinti eljárással előállított készítmények szilárd, nazális inszertum amelyek kalcitonint hordoznak, és az orrüregbe helyezve képesek a peptid felszabadítására az orrnyálkahártya felületén. Előnyösen porózus inszertumot, például lényegében egyenletes porozitású inszertumot alkalmazunk. .Nazális inszertumon’ olyan eszközL értünk, amelynek mérete és alakja alkalmas az orrüregbe való bevezetésre és az ott való megmaradásra, s amelynek célja az orrüregben való elhelyezés; vagy amelyet az orrüregben való elhelyezés és/vagy megmaradás céljából alakítunk ki, méretezünk vagy másként adaptálunk; vagy amelyet úgy alakítunk ki, hogy lényegében egybevágó legyen az orrüreg belső felületével; vagy amely olyan sajátságokkal bir, amelyek megkönnyítik az orrüregben való elhelyezést és megmaradást; vagy amely olyan eszközzel van ellátva, amely megkönnyíti az orrüregben való elhelyezést; vagy amelyet megfelelő utasítással látunk el az orrüregben való elhelyezés céljából. Az inszertum megmaradhat az orrüregben, azonban alá van vetve az orrnyálkahártya örvénylő mozgásának, és úgy tervezhető, hogy a hatóanyagot az orrüregben ugyanazon a helyen szabadítsa fel. Nazális inszertuinként célszerűen alkalmazhatunk például orrdugaszt, tampont és ezekhez hasonló eszközöket. Az inszertum térfogatát és porozitását célszerűen úgy választjuk meg, hogy az orrüregben megmaradjon, azonban a légzést jelentős mértékben ne gátolja. A nazális inszertumok célszerű mérete például körülbelül 0,1 cm3-tól körülbelül 1 cmMg, igy körülbelül 0,5 emutól körülbelül 0,8 cm3-ig terjedhet; alakja például megközelítőleg henger-, kúp- vagy kockaforma lehet. A hatóanyagot az inszertum hordozhatja a felületén például adszorpció útján; vagy a belsejében például adszorpció útján; vagy bármilyen más célszerű módon, például egy vagy több, nazális szempontból alkalmas higitószer vivőanyaggal kombinálva bevonat formájában, például szilárd vagy félszilárd bevonat alakjában az inszertum felületén. Ha az inszertum oldható vagy félig oldható anyagot - például vízben oldható polimereket vagy az orrüregben másként leboraló anyagot, például nazális szempontból elfogadható fehérjeszerü anyagot, igy zselatint - tartalmaz, akkor a hatóanyag szilárd formában, például az inszertumban diszpergált liofilizátum alakjában, igy a mátrixban eloszlatva is jelen lehet. A hatóanyagot az inszertum célszerűen adszorpció útján hordozza és tartja magában, azaz a hatóanyag célszerűen az inszertum teljes térfogatában eloszlik. A találmány szerinti inszertumok képesek a kalcitonint az orrnyálkahártya felületén felszabadítani. Erre a célra az inszertumokat előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy illeszkedjenek az orrüreg belső felületéhez, például úgy, hogy az orrnyálkahártya és az inszertum felülete között maximális érintkezést biztosítanak. Ezen túlmenően, ha az inszertum abszorpció útján köti meg a hatóanyagot, akkor jellemzőinek, például, abszorpciós sajátságainak olyanoknak kell lenniük, hogy azok lehetővé tegyék a peptid könnyű eljutását az inszertum felületére, amit követ a hatóanyag felvétele az inszertum felületéről az orrnyálkahártyába. Ha az inszertum a hatóanyagot például adszorpció útján köti meg, akkor az inszertum bármely olyan, például nazálisán elfogadható anyagot * tartalmazhat, amely porózus mátrixot vagy hálót alkot, s amelynek közti térségeiben a kalcitonin például abszorpció útján megkötődik. E célra célszerűen rugalmas anyagot alkalmazunk, amely kényelmetlenség nélkül elhelyezhető az orrúregben, igy alkalmazhatunk például rostos anyagot, igy gyapotot vagy valamilyen szivacsszerű anyagot, például természetes vagy szintetikus szivacsot. Kivánt esetben az anyag némileg megduzzadhat, például az adagolás során körülbelül 50 százalékkal megnövekedhet. Az inszertum készülhet például valamilyen vízoldható polimerből. Ezt a polimert az orrnyálkahártya előnyösen könnyen megnedvesitheti. Ez a polimer az orrüregben biológiai úton elbomolhat, és lassan, például egy vagy több napon át feloldódhat, esetleg a hatóanyag adagolása után eltávolítható: ilyen például a liofilizált, abszorbeálható zselatinszivacs. Kivánt esetben a mátrix a hatóanyag megfelelő dózisának adagolása időpontjában vagy röviddel ezen időpont után feloldódhat: ilyenek például a vizoldható akrilát-polimerek és a cellulózszármazékok, igy a cellulóz, például a kristályos cellulóz vagy a (hidroxi-pi'opiD-cellulóz és különösen a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz. A mátrix anyagának jellemzői - például viszkozitását és molekulatömegét - úgy kell megválasztani, hogy belőlük készült inszertum könnyen kezelhető és tárolható legyen. Erre a célra különösen alkalmas például az olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, amelynek molekulatömege 9000-től 15 000-ig terjed, és 2%-os oldatának a viszkozitása körülbelül 15 op. Azt találtuk, hogy a zselatinszivacs különösen célszerűen alkalmazható az inszertum anyagaként. Előnyös az olyan zselatinszivacsok alkalmazása, amelyek jellemzői az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében találhatók az abszorbeálható zselatinszivacsok, például a sebészeti eljárások során hemosztatikuB 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
