199293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emlősöknél peptikus fekély kezelésére alkalmas, topikálisan alkalmazott gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 199293 B 6 KépletKémiai Triviális (VII) 9-oxo- lloC, 15—dihidrdinoszám (II) név (±)-16-metil-l,lloC,-16RS-trihidroxinév oxi—5—cisz,13—transz— -prosztadién-karbonsav prostone (PGE2) (III)-proszt-13E-én-9-on (±)-lloC,16RS-dihidi— oxi- 16-metil-9-oxo-proszt-13E-én-irioprostil 5 (VIII) (±)-9-oxo-llcC-metil-15-hidroxi-16,16-dimetil-5-cisz,13-transz-prosztadiéri-karbonsav trimoprostil misoprostol (IV) (V) 16,16—dienprostil-karbonsav-metilèszter (±)-9-oxo-llcC,15-dihidroxi-16,16-dimetil-5-cisz-13-transz-prosztadién-karbonsav metil-PGE2 (±)-9-oxo-lloC,15RS-dihidroxi-17,18,19,20- - tetra nor- L6-t'enoxi-5- -cisz-3-cisz,l 3- transz-prosztatrién-karbonsav-metilêszter Ezek közül a vegyületek közül a rioprostil különösen előnyös prosztaglandin-analóg. Az előzőekben felsorolt vegyületeknek az előállítása a szakirodalomból jól ismert. Így például a 4 132 738 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes a rioprostil és a 4 370 348 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes orális alkalmazása szóvetvédóként. A misoprostol a 3 965 143 és 4 459 310 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, az enprostil a 4 178 457 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a 16,16-dimetil-PGEï a 3 903 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes. Miként a későbbiekben közöltekből ki fog tűnni. A PGEi és PGEz prosztaglandinok, továbbá a trimoprostil triviális néven ismert prosztaglandin-analóg (képletüket és pontos kémiai nevüket még megadjuk) - melyek szerkezetüket illetően szemmel láthatólag igen hasonlóak a találmány értelmében hasznosított prosztaglandin-analógokhoz - topikálisan alkalmazva nem fejtenek ki szővetvédő hatást (PGEi és PGE2) vagy a gyomorsavkiválasztást nem csökkentik szignifikáns mértékben (trimoprostil) ugyanabban a dózisban, amelyben hatásosak orális vagy intraduodenális beadás esetén. A hatásosságnak ez a hiánya egyértelműen bizonyítja a prosztaglandinok, prosztaglandin-analógok és velük rokon szerkezetű vegyületek peptikus fekélynél való hasznosíthatóságának előre meg nem jósolható voltát. Az említett hatástalan vegyületek képlete, kémiai neve és triviális neve a következő: Képlet- Kémiai név Triviális szám név (VI) 9-oxo-l loC,15-dihidralprosoxi-13-transz-prosztén- tadil-karbonsav (PGEi) 10 30 A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben tartalmaznak prosztaglandin-analógot. Alkalmazásuk a bőrre egységdózis formájában történik. Az egységdózisban a prosztaglandin mennyisége többek között a konkrét esetben jg használt hatóanyag, minőségétől, a kezelési gyakoriságtól, a kezelendő egyedtól és a kezelendő peptikus fekély súlyosságától függ. A hatásos szövetvédv'lemhez szükséges cgységdózisok jellegzetesen jóval kisebbek, 2Q mint a gyomorsav kiválasztásának gátlásához szükséges dózisok. Jellegzetesen a peptikus fekély kezelésére testsúly-kilogrammonként mintegy 0,2- -200 mikrogramin porosztaglandint tartalmazó 25 egységdózist használunk. Az egységdózist általában naponta, azaz 24 órás perióduson belül napi 1-4 alkalommal alkalmazzuk. A hatóanyag kijuttatására szolgáló készítmény jellegétől függően gyakrabb vagy ritkább kijuttatást is alkalmazhatunk. Miként a későbbiekben még tárgyalni fogjuk, megvalósítható egyetlen alkalmazás, amikor naponta egyszer alkalmazzuk a készítményt topikálisan késleltetett hatóanyagleadású ké- 20 szitmény formájában. A találmány értelmében alkalmazható hatóanyagokat olyan, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk, amely alkalmas a 4Q kezelendő emlős bőrén végzett topikális alkalmazásra. A hidrofil hordozóanyagokra példaképpen vízzel elegyedő szerves oldószereket, például etanolt, propanolt, izopropanolt, dimetil-szulfoxidot, propilén-glikolt, mintegy 45 200-1000 móltömegű polietilén-glikolt vagy ezek alkalmas higitószerrel, például vízzel alkotott elegyeit említhetjük. Használhatunk petrolátumot vagy más olyan olajtartalmú anyagot is, amelyeket szokásosan használnak 5Q vízmentes hidrofób gyógyszergyártási hordozóanyagként. Ugyancsak használhatunk horzóanyagkérit különböző hidrofil és hidrofób kenócsalapanyagokat, amelyek különböző, e célra jól ismert anyagkeverékek. Az egyik 55 ilyen kenőcshöz használatos hordozóanyag a fehér petrolátum, amelyet antioxidánsokkal, például tokoferol-elegyekkel együtt lehet használni a készítmény felhasználhatósági időtartamának és stabilitásának növelése célg0 jából. A kenőcsök tartalmazhatnak továbbá viszkozitásmódositó adalékanyagokat, például paraffinviaszt, lanolinviaszt vagy más kompatibilis szilárd viaszt a készítmény viszkozitásának kívánt értékre való beállítása céljából. 65 Egy jellegzetes topikális készítmény mintegy 5
