199293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emlősöknél peptikus fekély kezelésére alkalmas, topikálisan alkalmazott gyógyászati készítmények előállítására
3 4 HU 199293 B Arzneim, Forsch., 35, 861-863 (1985). Az idézett cikkekben említik az intravénás és/vagy szubkután beadást (Shriver és munkatársai, Robert és munkatársai, továbbá Johansson és Bergstrom), továbbá közvetlenül a kutya Pavlov-zacskójába juttatást (Johansson és Bergstrom). A 4 198 521 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásban a 15-dezoxi-16-hidroxi-lG-vinil- és ciklopropil-prosztánsavak és analógjaik előállítását ismertetik. A leírás szerint az ismertetett vegyületek hörgőtágitó és vérnyomást csökkentő hatásúak, továbbá alkalmasak a túlzott gyomorsavkiválasztás visszaszorítására. A 4 254 145 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a 4 198 521 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásban ismertetett vegyületek a bőrre kijuttatva felhasználhatók a kezelt állatok szisztémikus vérnyomásának csökkentésére. Cervoni és munkatársai a Federation Proc. 42, 157-161 (1983) szakirodalmi helyen az előbb említett mindkét amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásban ismertetett (±)-15-dezoxi-16-hidroxi-16(oC,o)-vinil-PGEz-metilészter (CL 115,347) orális és topikális alkalmazását Írják le magas vérnyomás csökkentésére. Birnbaum és munkatársai a Prostaglandins, 23, 185-199 (19821 szakirodalmi helyen ugyanennek a vegyületnek értágitóként való alkalmazását Írják le, laboratóriumban állatok bőrére topikálisan kijuttatva. Felismertük, hogy az emlősök esetében a peptikus fekély kezelésére, közelebbről szövetvédö hatás biztosításának céljára kiválóan alkalmasak olyan, topikálisan, azaz a bőrre kijuttatva felhasználható gyógyászati készítmények, amelyek hatásos mennyiségben egy szintetikus prosztaglandin analógot vagy rokonvegyületet tartalmaznak alkalmas gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban. A találmány szerinti eljárásban felhasználható szintetikus prosztaglandin analógok a (i)-16-metil-l,lloC,16RS-trihidroxi-proszt-13E-én-9-on; (±)-lloC,16RS-dihidroxi-16RS-dihidroxi-16-metil-9-oxo-proszt-13E-én-l-karbonsav-metilészter; (±)-9-oxo-lloC,15-dihidroxi-16,16-dimetil-5-cisz,13-transz-prosztadién-karbonsav és (±)-9-oxo-llcC,15RS-dihidroxi-17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-5-cisz,3-cisz-13-transz-prosztatriéri-karbonsav-metilészter. A találmány szerinti eljárással előállított készítményt egységdózis formájában topikálisan, azaz helyi kezeléssel juttatjuk a kezelendő emlős bőrfelületére és addig hagyjuk a bőrrel érintkezni, míg a prosztaglandin behatol a bőrbe. Ezeket a gyógyászati készítményeket jellegzetesen 24 órás perióduson belül 1-4 alkalommal vagy esetleg az adott esettől függően még ritkábban juttatjuk ki. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeknek számos előnyük van. Az egyik ilyen előny, hogy a találmány szerinti 4 eljárással előállított készítmények alkalmazása egyszerű, nem invazív jellegű kezelési módszer, ellentétben az injektálással vagy az orális beadással. Ebből adódik, hogy a gyo- 5 mórba vagy a gasztrointesztinális traktus további részébe nem jut egyetlen nagy dózis, miáltal megelőzhetők a hányinger, a hasmenés és az egyéb gasztrointesztinális distresszek, amelyek gyük run kísérik a prosztaglandinok 10 és ezek analógjai, illetve rokonvegyületei orális beadását. A prosztaglandinok, a szintetikus prosztaglandin-analógok és rokonszerkezetű vegyületek peptikus fekély elleni aktivitásában 15 fontos szerepet játszik a két korábban ismertetett mechanizmus, azaz (a) a gasztrointesztinális traktusban a savterhelés csökkentése a gyomorsavkiválasztást gátló aktivitás hatására és (b) a gasztrointesztinális nyálka- 2o hártyának számos károsító anyaggal szembeni megnövekedelt védekezőképessége a szövetvédő aktivitás következtében. E kétféle mechanizmusra tekintettel a találmány szerinti eljárásban a találmány 25 szerinti gyógyászati készítmények kiindulási anyagaként olyan prosztaglandin-származékokat használunk, amelyek a különböző típusú dózisegységekben képesek mind gyomorsavkiválasztást gátló hatást, mind szövetvédő 2Q hatást kifejteni. Bár a korábbiakban tárgyalt publikációkban ismertették a prosztaglandinok, analógjaik és rokonszerkezetű vegyületeik felhasználását orális, intraduodenális és különböző egyéb injektálási módokkal pepti- 35 kus fekély típusú megbetegedések kezelésére, a jelen prosztaglandin-analógok topikális alkalmazását peptikus fekély típusú megbetegedések kezelésére eddig még nem írták le. Miként a későbbiekben még részletesen 40 be fogjuk mutatni, azok a vegyületek, amelyek felhasználhatók peptikus fekély típusú megbetegedések kezelésére orális, intraduodenális vagy injektálásos úton, nem szükségszerűen hasznosíthatók topikálisan a bőrre 45 kijuttatva lényegében azonos dózisban. így tehát leszögezhetjük, hogy egy prosztaglandin vagy prosztaglandin-analóg vagy rokonszerkezetű vegyület hasznosíthatósága egyfajta beadási móddal nem vetíti előre vagy 50 nem jelenti ugyanazon vagy hasonló vegyületek alkalmazhatóságát egy másik beadási mód esetére. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények emlősök, beleértve az embert 55 és egyéb emlősöket, bőrének kezelésére alkalmas formát biztosító gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban, hatásos mennyiségben tartalmaznak egy prosztaglandin analógot. 60 A következőkben a találmány értelmében felhasználható prosztaglandin-analógokat soroljuk fel, megadva képletük számát, kémiai nevüket és triviális nevüket. 65
