199293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emlősöknél peptikus fekély kezelésére alkalmas, topikálisan alkalmazott gyógyászati készítmények előállítására
1 Il U 199293 B 2 A találmány tárgya eljárás emlősöknél peptikus fekély kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan, a kezelendő beteg bőrén topikálisan alkalmazott gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyek hatóanyagként szintetikus prosztaglandin-analógot tartalmaznak. Ismeretes, hogy a proszlaglandinok húsz szénatomot, illetve oxigénatomot tartalmazó zsírsavak, amelyek biokémiailag az arachidonsavból származtathatók le. Közel 20 természetben előforduló prosztaglandin ismeretes és számos analógjukat vagy rokonszerkezetű vegyületeket szintetizáltak. A gasztrointesztinális traktusban a savterhelés csökkentését már régen felismerték mint a peptikus fekély típusú megbetegedések kezelésének egyik lehetséges terápiás megközelítését. Mind laboratóriumi állatoknál, mind az embernél sikerült kimutatni gyomorsavkiválasztást gátló hatást a prosztaglandin Ei (PGEi), a prosztaglandin Eï (PGE2) és számos PGE analóg vagy rokonszerkezetü vegyület esetében. Ezeknek a vegyületeknek mint a gyomorsavkiválasztást gátló hatású anyagoknak a klinikai alkalmazását azonban gátolta olyan gasztrointesztinális mellékhatások megjelenése, mint a hányinger, hányás, bélgörcs (kólika) és a hasmenés. Egyes prosztaglandinok azonban másfajta hatást is kifejtenek a gasztrointesztinális traktusban. Ügy tűnik, hogy ez a hatás nincs összefüggésben a gyomorsavkiválasztást gátló hatásukkal. Ezt a hatást .szövetvédő* hatásnak nevezhetjük. A .szövetvédő* hatás alatt egyes prosztaglandinok nak azt a képességét érijük, hogy képesek a gasztrointesztinális nyálkahártya természetes integritását fokozni. Egy adott vegyület szövetvédö hatása megfigyelhető mind állatoknál, mind az embernél úgy, hogy megállapítjuk a gasztrointesztinális nyálkahártya fokozott ellenállóképességét erős irritálószerek káros hatásával, például aszpirin vagy indometacin fekélyképző hatásával szemben. A nem-szteroid gyulladásgátló vegyületeknek a gasztrointesztinális traktusra kifejtett hatása csökkentésén túl állatkísérletekben megállapítható, hogy a szövetvédő prosztaglandinok megakadályozzák gyoroorsérülések kialakulását erős savak, erős bázisok, etanol, hipertóniás sóoldatok, sőt akár forrásban lévő viz orális beadásakor. Laboratóriumi állatoknál szövetvédö hatást kifejtő prosztaglandinok és prosztaglandin-analógok embernél is szövetvédö hatásúak [Johansson és Bergstrom Scand, J. Gastroenterol., suppl. Nr. 77. 17, 21-46 (1982) és az itt referált cikkek]. Úgy tűnik, hogy a következőkben felsorolt indokokra tekintettel a prosztaglandinok szövetvédő hatása nincs összefüggésben gyomorsavkiválasztást gátló hatásukkal; (a) A szövetvédő hatást kifejtő dózis rendszerint a gyomorsavkiválasztást gátló dózis töredéke olyan prosztaglandinoknál, amelyek az utóbb említett hatást is kifejtik. Sok esetben a sav kiválasztást gátló EDso több, mint százszor nagyobb, mint a szövetvédö dózis. (b) Bizonyos szövetvédö prosztaglandinok, például a 16,16-dimetil-PGA2 és a 15(R)-15 metil-PGF2b nem fejtenek ki savkiválasztást gátló hatást semmiféle dózisban patkányoknak orálisan beadva. (c) Más savkiválasztást gátló vegyülelek, például a cimetidin és a methacopolamine-bromid, továbbá az antacid vegyületek nem mutatnak szövetvédö hatást az alkalmazott modelleknél (Robert és munkatársai: Gastroenterology. 77, 433-443 1197911. Ráadásul úgy tűnik, hogy nem mindegyik prosztaglandin fejt ki szövetvédő hatást, hiszen például sem a PGAi, sem a PGDz nem védi meg orális beadás esetén a patkányokat az indometacinnal kiváltott gyomorsérülésektől ( .Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research*, 2. kötet 507-520. oldalak: a könyv 1976-ban a Raven Press New York-i kiadó gondozásában, Samuelsson és Paoletti szerkesztésében jelent meg). Nincs tehát nyilvánvaló általános szerkezet-aktivitás összefüggés a szövetvédö hatású vegyületek esetében. A szövetvédö hatású proszlaglandinoknak nincs valamiféle tág közös szerkezeti konfigurációja, ezért nem lehetséges előre megmondani, hogy melyik prosztaglandin vagy prosztaglandin analóg fog kifejteni szövetvédö hatást és melyik nem. Prosztaglandinoknál vagy prosztaglandin analógoknál szövet védő vagy sav kiválasztást gátló hatás biztosítása céljából mindezideig általában orális, enterális vagy parenterális beadást alkalmaztak. Orális és direkt beadást írnak le, illetve ismertetnek például a következő szakirodalmi helyeken: 4 370 348 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (rioprostil ORF-15 927); Reele és Bohang: Dig. Dis. Sei., 29, 390-393 (1984) (PGE2: 15(R),15-metil-PGE2 és 16,16-dimetil-PGE2): Hunt és munkatársai: Dig. Dis. Sei., 28, 897- -902 (1983) (misoprostol: SC-29333); Robert: Viewpoints on Digestive Disease, 2, 1-4 (1979) (PGEz: 16,16-dimetil-PGEz; PGEz/3): Robert és munkatársai: Gastroenterology, 77, 433-443 (1979) [PGE2: l6,16-dimetil-PGE2: 15(S)-15- -metil-PGF2: 15(R)-15-metil-PGF2 és 16,16-dimetil-PGA2]: Johansson és Bergstrom: Scan. J. Gastroenterol. Suppl. Nr. 77. 17. 21-46 (1989) [PGEz: 15(R),15-metil-PGE2; 15(S),15--metil-PGE2: 16,16-dimetil-PGE2 és metilésztereik]: Johansson és munkatársai: Gastroenterology, 78, 479-483 (1980) (PGE2): Detweiler és munkatársai: Abstract 189, Gastroenterology, 86, 1062 (1984) (rioprostil): Shriver és munkatársai: Arzneim.-Forsch. 36. 839-843 (1985) (rioprostil): és Demol és munkatársai: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
