199291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékot és o-acetil-szalicilsavat tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 199291 B 8 adással, 200-800 mg, különösen 300-600 mg. Ezekből a mennyiségi arányokból pontosan kiszámítható az acetil-szalicilsavnak és a pentoxifillinnek a találmány szerinti készítményekben előnyös adagolási módja. így például a találmány szerinti kombinációs készítménnyel történő terápia előnyösen 1, 2 vagy több, különösen 3-8 olyan egyedi adag beadásával történhet, amely adagok egyenként 100-600 mg, előnyösen legalább 200 mg, legfeljebb 400 mg xantinszármazékot, különösen pentoxifillint és 10-2000 mg, előnyösen 10- -400 mg acetil-szalicilsavat illetőleg ennek megfelelő mennyiségű acetil-szalicilsav-sót tartalmazhatnak; az említett mennyiségek megállapítása során természetesen figyelembe kell venni a beadásra kerülő egyedi adagok számát, valamint a kezelendő megbetegedés természetét is. Az említett .egyedi adag* természetesen több, egyidejűleg beadott tablettából is állhat. A találmány azonban lehetővé teszi jó terápiás eredmények elérését olyan esetekben is, amelyeknél az acetil-szalicilsav különösen csekély mennyiségeinek (például napi 10-50 mg-nak vagy ennél is kevesebbnek) a beadása kívánatos; ilyen esetekben a találmány szerinti készítményekkel lényegesen jobb gyógyászati hatás érhető el, mint az említett mennyiségi acetil-szalicilsav önmagában történő beadásával. A találmány szerinti készítmények gyógyászati alkalmazása ugyanolyan módon történhet, mint az ismert trombózis-ellenes es a vérlemezkék aggregációját gátló készítményeké. In vivo alkalmazásban embereknél és állatoknál a készítmények az artériás és vénás véralvadékok képződésének gátlására is felhasználhatók, például átmeneti iszkémiás rohamok gátlására, továbbá a huzamos idejű profilakszisban szívinfarktusok és szélhűdések után, valamint arterioszklerózis eseteiben; de alkalmazhatók ezek a készítmények a műtét utáni kezelés során a műtét utáni trombózisok megelőzésére, valamint a rák-műtétek után az áttételek megelőzésére illetőleg csökkentésére is. Alkalmazhatók még ezek a szerek a szív-tüdő működést szabályozó gépekhez vagy vesedializátorokhoz kötött betegeknél, valamint a mesterséges szívbillentyűkkel, véredény-protézisekkel stb. ellátott betegeknél is. Magától értetődően alkalmazhatók továbbá a találmány szerinti készítmények a készítmény egyes hatóanyagainak tulajdonképpeni indikációs területein is, például a vérellátás elősegítésére claudicatio intermittens esetén, valamint fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatás elérésére (krónikus gyulladásoknál is). A gyulladásgátló készítményekben a xantinszármazéknak a készítmény B komponenséhez viszonyított mennyiségi aránya 0,1 és 1 között, egyéb célú készítmények esetében általában 0,5 és 50 között lehet. In vivo vizsgálatok A pentoxifillin és acetil-szalicilsav kombinációjának in vivo hatását olyan kísérleti berendezéssel vizsgáltuk, amellyel lézer segítségével hoztunk létre intravaszkuláris trombózist patkány bélfodor-arterioláiban. Ezzel a módszerre] alkalmas kísérleti modellt kapunk a találmány szerinti kombinált készítmény értékelésére. Az értékelés vitál-mikroszkópos analízissel - vő.: Nature, 218, 887 (1968); Haemostasis 13, 61 (1983); IRCS Med. Sei. 12, 91 (1984) - történt. A vizsgálandó anyagokat IX karboxi-metil-cellulózt (a Serva cég, Heidelberg készítménye) tartalmazó 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban alkalmaztuk, mégpedig vagy orális, vagy intraperitoneális, vagy pedig intravénás beadással. A kontrollállatokat ugyanilyen módon, de a vizsgálandó anyagokat nem tartalmazó oldattal kezeltük. Kísérleti állatként him vagy nőstény Sprague Dawley vagy Wistar fajtájú patkányokat alkalmaztunk. A pentoxifillin illetőleg egyéb xantinszármazékok és acetilszalicilsav hatásának a lézerrel kiváltott trombózis-modellen történő %'izsgálata körülbelül 200 g testsúlyú nőstény Sprague-Dawley patkányokon történt. A vizsgálandó állatokat előzetesen 0,1 mg atropin-szulfát oldatával kezeltük, majd 100 mg ketamin-hidrokloriddal és 4 mg xilazinnal (1 kg testsúlyra számítva) anesztetizáltuk intraperitoneális úton. A vizsgálatot a gáztalanitott paraffinolajja) borított, kb. 13 um átmérőjű bclfodor (inezenterium) arterioláin és venoláin történt. A 4 W argon-lézer (a Spectra Physics cég, Darmstadt gyártmánya) sugarát egy sugár-adaptációs és -jusztirozó berendezés (a BTG müncheni cég gyártmánya) segítségével koaxiálison vezettük be a mikroszkóp (ICM 405, LD-Epipland 40/0,60; a Zeiss cég, Oberkochen, gyártmánya) invertált sugár-útjába. Az alkalmazott hullámhossz 514,5 nm volt, az objektív felett 30,5 mW energiával. Az expozició-idő lövetenként 1/15 mp. Az összes mérést videokamera (Trinicon-Röhre, Sony, Köln) alkalmazásával regisztráltuk és Sony-féle U-matic 3/4* rekorderen tároltuk az adatokat. A vizsgálandó anyagokat különböző adagokban, orális beadás esetén 1 órával, intravénás beadás esetén 10 perccel a kísérlet megkezdése előtt adtuk be a kísérleti állatoknak. A kontrollállatoknak ugyanilyen mennyiségű placebot adtunk be. A vizsgálandó anyagokat a következő módokon alkalmaztuk: 1. egymagukban, 2. együtt, kombinációban, 3. először az acetil-szalicilsavat, majd 1 óra múlva a pentoxifillint vagy más xantinszármazékot, 4. előbb a pentoxifillint vagy más xantinszármazékot és 1 óra múlva az acetil-szalicilsavat (la. táhlázut) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
