199291. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantinszármazékot és o-acetil-szalicilsavat tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 199291 B 6 nás, szubkután vagy intramuszkuláris) beadásra szolgáló oldatokat tartalmazó injekciós készítmények előállítása is, például alkalmus tóbbkamrás injekciós egységekkel. Az ilyenfajta kombinációs készítmények a szokásos eljárásokkal állíthatók elő. Az időben elkülönített hatóanyag-felszabadítás például oly módon érhető el, hogy a szokásos módon, például a Sucker, Fuchs és Speiser, Pharmazeutische Technologie, Stuttgart 1978. c. műben a 424. oldalon leirt módszerek alkalmazásával olyan tablettákat, drazsékat vagy granulált készítményeket állítunk elő, amelyek az egyik hatóanyagot, az acetil-szalicilsavat vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját, például DL-lizin-monoacetil-szalicilátot tartalmazzák és ezeket a másik hatóanyagot, például pentoxifillint, előnyösen nyákképzó anyagokkal, gyantákkal, mint polisztirollal vagy más szokásos, a szer elviselhetőségét fokozó adalékkal kombináltan tartalmazó bevonattal látjuk el. A készítmény magjaként felhasználásra kerülő tabletták, pilulák vagy szemcsék a szokásos eljárásokkal állíthatók elő és a hatóanyag mellett vivőanyagot és más szokásos segédanyagokat, mint burgonya- kukorica- vagy búzakeményitőt, cellulózt vagy cellulózszármazékokat, különösen mikrokristályos cellulózt, szilicium-dioxidot, különféle cukrokat, például tejcukrot, magnézium-karbonátot és/vagy kalcium-foszfátot is tartalmazhatnak. A például pentoxifillint tartalmazó külső köpeny szintén a gyógyszerészeti technológiában szokásos módszerekkel, például sajtolási, merítési vagy örvényréteges eljárással, vagy drazsírozó üstben vihető fel a magokra. A drazsirozó oldat általában cukor- és/vagy keményitószirupból állhat, zselatin, arabmézga, polivinil-pirrolidon, szintetikus cellulóz-észterek, felületaktív anyagok, lágyítók, pigmentek és egyéb hasonló, az idevágó technikában szokásos adalékokkal. A hatóanyagok időben elkülönített felszabadítása elérhető az ugyancsak Sucker és munkatársai idézett művében leirt réteges tablettákkal is (ezek közé tartoznak az ún. pont-tabletták is), amelyekben a gyorsabban felszívódó réteg tartalmazza a xantinszármazékot, előnyösen ugyancsak nyákképző anyagok vagy más szokásos, az elviselhetőséget javító adalékok kíséretében. Ennél a gyógyszer-alaknál a hatóanyagoknak az egyes tabletta-rétegekből időben elkülönített felszabadítása erre alkalmas és ilyen célokra szokásos segédanyagok (mint például a fentebb említettek) alkalmazásával történhet. A két hatóanyag, például a pentoxifillin és az acetil-szalicilsav időben fokozatosan történő felszabadítása oly módon is elérhető, hogy a készítménynek az acetil-szalicilsavat tartalmazó komponensét valamely retardálószer alkalmazásával készítjük el (ez a retardálószer adott esetben valamely permeábilis membrán, például cellulóz- vagy polisztirolgyanta-alapú réteg) vagy ioncserélő alakjában is alkalmazható; lehet azonban a készítménynek az acetil-szalicilsavat tartalmazó komponense a gyomornedvnek ellenálló és igy késleltetett hatóanyag-felszabadítást lehetővé tevő mikrokapszulák alakjában is elkészítve. Ellátható továbbá a készítménynek az acetil-szalicilsavat tartalmazó magja a késleltetett felszabadítást biztosító bevonattal is, amely például polimetakrilsav-észterekből (EudragitjS^ állhat. Az említett gyógyszeralakok előállításéin,/ segédanyagként a szokásos folyásszabályozó, kenő- illetőleg simitóadalékok, például magnézium-sztearát, valamint elválasztószerek is alkalmazhatók. A találmány szerinti készítményekben az acetil-szalicilsavnak a xantinszármazékhoz, például pentoxicillinhez viszonyított mennyiségi aránya széles határok között változhat. Adott, esetben, valamely meghatározott kombinációban alkalmazandó mennyiségi arány az alább leírt kísérleti eljárással könnyen megállapítható. Általában a xantinszármazéknak, például a peritoxicillinnek az 1 súlyrész acetil-szalicilsavra vonatkoztatott súlyaránya legalább körülbelül 0,1, előnyösen legalább körülbelül 0,3-0,5, különösen legalább körülbelül 2 és legfeljebb körülbelül 50, előnyösen körülbelül 10 között lehet. A xantinszármazék felszabadítása és az acetil-szalicilsav felszabadítása közötti optimális időköz, illetőleg a galenikus készítményekből való optimális felszabadítás! sebesség szintén ezzel az említett kísérleti eljárással állapítható meg. Általában először a xantinszármazék, például a pentoxicillin felszabadítása történik, majd 15 perctől 4 óráig terjedő idővel később következzék be az acetil-szalicilsav felszabadítása. Különösen előnyös, ha a két hatóanyag felszabadítása közötti időköz körülbelül 20-90 perc, de leginkább 30-60 per tartamú. Az alkalmazandó adagolás természetesen különböző tényezőktől, például a kezelendő élőlény (ember vagy állat) korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, a tünetek, illetőleg a kezelendő megbetegedés súlyosságától, az esetleg más gyógyszerekkel történő egyidejű kezeléstől, a kezelés gyakoriságától stb. is függ. Az adagok beadása általában naponta legfeljebb ötször, előnyösen naponta 1-3 alkalommal történhet. Az egyes hatóanyagok mennyiségi aránya a fent emlitett tartományon belül legyen, mimellett az alkotórészek adagjainak nagysága a kezelendő élőlény általi elviselhetőség és az alkalmazott gyógyszer hatásossági tartománya figyelembevételével szabandó meg. így például az acetil-szalicilsav esetében embereknél, e szer egymagában, naponta kétszer vagy háromszor történő beadással az előnyös adag 500-2000 mg, különösen 1000 mg. A pentoxifillin előnyös adagja embernél, a szer egymagában történő beadása esetén, napi kétszeri vagy háromszori be-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
