199290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxokinazolin-származékokat tartalmazó, hiperurikémia elleni gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 199290 B 4 szemben a találmány szerinti vegyületeknek, igy a ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-2- -karbonsavnak és sóinak az az előnye van, hogy a humán szervezet jobban elviseli őket. igy ezzel a vegyülettel több mint 1000 pácienst kezelve, más indikációs területen semmilyen, a hatóanyagra nézve specifikus mellékhatást nem lehetett megállapítani. Az alkalmazás céljából a hatóanyagokat a szokásos galenikus készítményekké dolgozzuk fel. Érthetően kiemelkedő jelentőségűek az orális készítmények, előnyösen a kapszulák; az alkalmazásnál azonban más orális készítmények, igy például tabletták, drazsék, granulátumok, szuszpenziók és retard készítmények is szerepelhetnek. A napi dózis 100-1000 mg, amit 1-3 egyszeri dózisra lehet szétosztani. Tünetmentes hiperurikémiában szenvedő 12 ambuláns beteget a szokásos segédanyagokat és hatóanyagként 11-oxo-llH-pirido[ 2,1- b ] kinazolin-2-karbonsavat tartalmazó tablettákkal kezeltünk. A dózis két héten át napi 3x200 mg hatóanyag volt, amit egy hetes kimosódási fázis követett. Kezelés előtt a szérumban a hűgysavkoncentráció 8,56 t 0,6 mg/100 ml volt. Két hetes terápia után ez az érték 6,1 ± 0,8 mg/100 ml volt, ami szignifikánsan 29%-os csökkenésnek felel meg. A kimosódási fázis után a szérumban a hűgysavkoncentráció 7,7 i 0,9 mg/100 mi értékre emelkedett. 8 állandó kísérleti személyt nyolc napon át folyamatosan purinszármazékokban gazdag diétán tartottunk. Ezáltal a kísérleti személyek -szérumában a hűgysavkoncentráció emelkedett és a 3. naptól kezdve stabilizálódott. Az 5. naptól kezdve a kísérleti személyek 3x200 mg hatóanyag/nap dózisban, a fenti vegyületet hatóanyagként tartalmazó tablettákat is kaptak. A diéta 4. napján a hűgysavkoncentráció a 7,9 ± 0,95 mg/100 ml értéken stabilizálódott. A kezelés befejezése után (4 nap), azaz a nyolc napos kísérleti periódus végén a hűgysavkoncentráció 5,1 ± 0. 82 mg/100 ml értékre süllyedt, ami szignifikánsan 35%-os csökkenésnek felel meg. Ez a kísérlet is egyértelműen bizonyítja a találmány szerinti eljárásban használt vegyületuk'uuk a húgYsuvkoiu'entrái-iót csók kontó hatását. Példák a gyógyszerkészítmények előállítására: 1. Tabletták ll-Oxo-HH-pirido[2,l-b]-kinazolin-2-karbonsav 100 g Kolloidális kovasav 10 g Tejcukor 118 g Burgonyakeményítő 60 g Polivinil-pirrolidon 6 g Nátrium-cellulóz-glikolát 4 g Magnézium-sztearát 2 g A komponenseket a szokásos módon 300 mg tömegű tablettákká dolgozzuk fel. 2. Kapszulák U) vagy (li) általános képletű hatóanyag 300 g Kukoricakeményitö 100 g A komponenseket alaposan összekeverjük, és az elegyet 400 mg-os adagokban keményzselatin kapszulákba töltjük. A hiperurikémiás kószvényben szenvedő betegek bántalmainak fő oka a húgysav fokozott termelése. A kószvény kezelésére különböző gyógymódokat alkalmaznak. Az egyik legsikeresebb és legelterjedtebb kezelési módszer az aliopurinollal való kezelés. Ez a vegyület egy xantinoxidáz inhibitor, amely a hűgysav bioszintézisének utolsó lépéseit gátolja. A hűgysav 'képző anyag bioszintézisének gátlása a gyógyászati kezelés ésszerű lehetősége [Goodman és Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. kiadás, 1980, 720-722; Cancer Research 155, 301-308 (1963); Handbuch der experimentellen Pharmakologie, 51. kötet, 1978, 485-514, Springer Verlag; Trans. Assoc. Am. Physicians 76, 126- -140 (1963)J. Emberben a hűgysav elsősorban purinból hipoxantin és xantin xantionoxidázzal katalizált oxidációjával képződik a következőképpen: guanozin—v guanin —yxantin-----y- húgysav t adenozin —inozin —y hipoxantin A találmány szerinti előállított új gyógyszerkészítmények hatóanyagai hatékonyságának megállapítására xantinoxidázt gátló hatásukat határoztuk meg. A vizsgálatot 3 ml puffer-szubsztrát oldattal (0,1 mmól/liter xantin 0,1 mólos trisz.HCl pufferben, pH=8,5) és 20 pl hidrogénperoxid oldattal (1 ml, 30%-os perhidrol 20 ml desztillált vizben) végeztük. A két komponens óvatos összekeverése után trisz pufferrel készült hig kataláz (Boehringer Mannheim, 65.000 E/mg, 1:200} 20 *il oldatát adtunk az elegyhez. Ezután a reakciót xantinoxidáz hozzáadásával (50 pl, kb. 0,1 E/ml) megindítottuk. A reakciót az UV-fény elnyelés növekedésével követtük az idő függvényében (aA/perc). A kísérleti hőmérséklet 37 °C volt. Az inhibitorok hatásának uwfcálUpitÁttávA «t% anyagokat különböző koncentrációkban alkalmas oldószerrel készült 30 pl-es mennyiségben adtuk az elegyhez. A vizsgált anyagok gátló hatásának kiértékelésére Linewaeber-Burk módszere szerint kettős reciprok görbékből a Ki értékeket (gátlási állandó) határoztuk meg. A vizsgált vegyületek a következők voltak. (A) általános képlet (a) R’i tetrazol-5-il, R*2, R’s és R1« hidrogén, (b) R’i tetrazol-5-il, R’< izopropil, R’i és R’s hidrogén, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
