199290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxokinazolin-származékokat tartalmazó, hiperurikémia elleni gyógyszerkészítmények előállítására
J HU 199290 ß A találmány tárgya eljárás olyan hiperurikémia ellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként bizonyos ismert oxo-kinazolinszármazékokat tartalmaznak. A hiperurikémia a kőszvény kórélettani oka. Bár a terápia jelenlegi állása szerint rendelkezésre álló gyógyszerkészítmények jó hatásúak, azonban ezeknek a gyógyszerkészítményeknek számos nem kívánt mellékhatásuk is van. Ezek a gyógyszerkészítmények hatásukat tekintve fokozzák a húgysav kiválasztását, igy például a Probenecid, a Sulfinpyrazon, a Benzbromaron, vagy pedig gátolják a húgysav szintézisét, igy például az Allopurinol. Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek a nem kívánt mellékhatásai a következők: 1. Probenecid alkalmazása esetén a paciensek 10 százalékánál gyomor-bél működési zavarok, és 4 százalékánál pedig allergiás bőrreakciók léphetnek fel. Egyes esetekben nephroticus syndromákat (a vesék megbetegedését) is leírták. 2. A Sulfinpyrazonnak egyidejűleg a thrombocyták aggregációját gátló hatása is van, és ezenkívül szintén gyomor-bél működési zavarokat okozhat. Továbbá a nátrium ionok visszatartásával a víztartalom megnövekedését okozza, valamint egyes esetekben agranulocytosist (a vérképző rendszer károsodását) is leírták. 3. Benzbromaron alkalmazásánál gyomor-bél működési zavarok léphetnek fel. 4. Az Allopurinolnak a gyomor-bél működési zavarok mellett előfordulhat a vérképző rendszerre kifejtett kedvezőtlen hatása is, ami azonban nagyon ritka. Pruritus (bőrviszketés) valamint allergia azonban gyakran fellép, valamint ritka esetben Lyell-syndromát is leírtak már. Meglepő módon azt találtuk, hogy a hiperurikémia kezelésére különösen alkalmasak a 25 57 425 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban (illetve a 76 38 135 számú francia szabadalmi bejelentésben) és a 0 113 911 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett hatóanyagok. A találmány szerinti hatóanyagok az (1) általános képletű vegyüietek - a képletben A jelentése -CH=CH- képletű csoport, Rí a) hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy kondenzált benzolgyürűt jelent, vagy b) tetrazol-5-il- vagy -COR3 általános képletű csoportot jelent, R2 tetrazol-5-il- vagy -COR« általános képletű csoportot jelent, vagy ha Rí jelentése a b) pontban felsoroltak egyike, úgy hidrogénatomot, 1-4 szénatomoB alkil- vagy alkoxicsoportot vagy kondenzált benzolgyűrűt is jelent, Ha hidroxicsopórtot jelent, és K4 hidroxi- vagy tetrazol-5-il-aminocsoportot jelent vagy A jelentése kénatom, Rí kondenzált benzolgyürűt és R2 karboxicsoportot jelent -mint szabad vegyüietek vagy savakkal vagy adott esetben bázisokkal képzett sók, vagy a (11) általános képletű vegyüietek - a képletben R5 és R6 hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R7 és Rh együtt -N=N-NH- képletű csoportot képez, vagy R5 és R6 együtt -N=N-NH- képletű csoportot képez, és R7 és R& hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy kondenzált benzolgyűrűt jelent -és ezeknek a vegyületeknek bázisokkal képzett sói. Előnyösek a 25 57 425 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban ismertetett (III) általános képletű vegyüietek, a képletben az R/R’ szubsztituenspár jelentése a következő lehet (a felsorolásban mindig az R szubsztituens jelentése az első): hidrogénatom/karboxicsoport, metil-/karboxicsoport, izopropil-/karboxicsoport, hidrogénatom/tetrazol-5-ilcsoport, hidrogénatom/tetrazol-5-il-amino-karbonilcsoport, karboxicsoport/hidrogénatom, karboxWmetilcsoport, karboxi-/metoxicsoport, kar boxi- /izopropilcsoport, tetrazol-5-ilcsoport/hidrogénatom. Különösen előnyösek a 0 113 911 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (IV) és (V) általános képletű vegyüietek, a képletekben R” jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil- vagy metoxicsoport. A fenti vegyüietek olyan ismert gyógyszerkészítmények hatóanyagai, amelyek allergiás megbetegedések, igy az asztma, szénanátha, conjunctivitis (kőtőhártya-gyulladás), urticaria (csalánkiütés), ekcéma, dermatitis (bőrgyulladás) megelőzésére és kezelésére szolgálnak. Ismert továbbá ezeknek a vegyületeknek az izomelernyesztő (bronchodilatator) és vasodilatator hatása is. (25 57 425 és 26 45 110 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratok, 0 113 911 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés). Ezeknek a vegyületeknek húgysav csökkentő hatására azonban nincs utalás, és ilyen hatás elérése szakember Bzámára az ismert vegyüietek kémiai szerkezetéből és ismert hatásából a tőle elvárható szakismeret alapján nem következik. A hiperurikémia illetve a kőszvény kezelésére használt, ismert hatóanyagokkal 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
